Зміст
Гіперпрогресія (або гіперпрогресія) - це термін, який використовується для опису прискореного (більш швидкого, ніж очікувалося) зростання або прогресування раку після початку лікування. Хоча в минулому це рідко спостерігалося при інших терапіях, гіперпрогресія стала більш поширеною завдяки додаванню препаратів імунотерапії для лікування деяких запущених видів раку.Такі ліки, як Опдіво (нівулумаб) та Кейтруда (пембролізумаб), іноді можуть призвести до довготривалої реакції (довгостроковий контроль) навіть дуже запущених видів раку, але можуть також призвести до гіперпрогресії у приблизно 3% до 29% людей залежно від типу прогресування раку, що може бути пов'язано з меншим виживанням.
Ми розглянемо те, що ми зараз знаємо про гіперпрогресію, чим вона відрізняється від псевдопрогресії, і хто може бути більш ризикованим розвинути цю швидку прогресію раку на імунотерапевтичних препаратах.
Основи
Препарати для імунотерапії для багатьох людей змінили ситуацію в лікуванні раку. Деякі люди надзвичайно добре реагують на ці препарати ("суперреспонденти"), досягаючи тривалої реакції (тривалий ефект від лікування) або з частковою, або з повною ремісією пухлин, які в протилежному випадку могли б швидко призвести до летального результату.
У той же час, однак, невелика кількість людей може відчувати парадоксальний ефект (гіперпрогресія їх раку), що призводить до нижчого, ніж очікувалося, рівня виживання. Вперше про гіперпрогресію повідомляли як про "спалах захворювання", який стався з Opdivo (рівеньлумабом) у 2016 році.
Визначення
В даний час не існує загальновизнаного визначення гіперпрогресії. З цієї причини також важко визначити точну частоту явища, оскільки це може змінюватися залежно від використовуваного визначення. Визначення, які використовувались у дослідженнях, включають:
- Час до відмови лікування (TTF) менше 2 місяців
- Збільшення пухлинного навантаження більше ніж на 50% (збільшення росту та / або збільшення метастазів) порівняно зі скануваннями, зробленими до початку імунотерапії
- Зміна швидкості росту пухлини більше 50%
Зміна швидкості росту пухлини є, мабуть, найбільш точною (кінетика росту пухлини), але вимагає вивчити швидкість росту до початку імунотерапії та порівняти це зі швидкістю росту (темпом прогресування) після початку лікування. Якщо інші методи лікування застосовуються до імунотерапії (коли імунотерапія застосовується як лікування другої лінії або пізніше), можуть бути доступні скани для проведення цих розрахунків, але коли препарати імунотерапії використовуються першої лінії, порівняння може бути неможливим.
Гіперпрогресію також можна запідозрити на основі симптомів, коли після початку імунотерапевтичних препаратів спостерігається, здавалося б, різке та швидке прогресування раку.
Гіперпрогресія проти псевдопрогресії
Коли після початку імунотерапії спостерігається збільшення росту пухлини, важливо спробувати відрізнити це від іншого явища, яке іноді спостерігається з цими препаратами: псевдопрогресія. Псевдопрогресія визначається як початкове збільшення видимого розміру пухлини (або кількості метастазів) після початку імунотерапії, перш ніж спостерігається зменшення розміру. Псевдопрогресія повідомлялася у 0,6% - 5,8% людей залежно від дослідження та типу пухлини.
Раки та лікування, коли відзначали гіперпрогресію
Гіперпрогресія найчастіше спостерігається серед людей, які отримують лікування інгібіторами контрольної точки. Сюди входять ліки, націлені на PD-1 (запрограмована клітинна смерть), PD-L1 (запрограмований ліганд клітинної смерті) та CTLA-4 (цитотоксичні інгібітори асоційованих з Т-лімфоцитами антиген 4). Приклади ліків цієї категорії включають:
- Opdivo (рівеньлумаб): PD-1
- Кейтруда (пембролізумаб): PD-1
- Лібтайо (цеміплімаб): PD-1
- Tecentriq (атезолізумаб): PD-L1
- Імфінці (дурвалумаб): PD-L1
- Бавенсіо (авелумаб): PD-L1
- Yervoy (іпілімумаб): CTLA-4
Раки, при яких відзначається гіперпрогресія цих препаратів, включають:
- Недрібноклітинний рак легенів
- Меланома
- Рак товстої кишки
- Рак сечового міхура
- Рак голови та шиї (плоскоклітинний рак)
- Рак яєчників
- Лімфоми
Захворюваність та вплив гіперпрогресії
Ця частота гіперпрогресії на інгібіторах контрольних пунктів залежить від типу раку та вимірювань (яке визначення використовується). Загалом оцінки частоти коливаються від 2,5% до 29,4%.
Дослідження 2018 року, опубліковане в ДЖАМА вивчали частоту гіперпрогресії у людей із запущеним недрібноклітинним раком легенів. У цьому дослідженні було встановлено, що 13,8% людей, які отримували імунотерапію, зазнали гіперпрогресії проти 5,1%, які отримували лише хіміотерапію. Псевдопрогресія спостерігалась у 4,6%. Що стосується впливу гіперпрогресії, явище було пов’язане з гіршим виживанням; очікувана тривалість життя становила лише 3,8 місяця у тих, хто пережив гіперпрогресію, порівняно з 6,2 місяцями у тих, хто цього не сталося.
Подальша інформація щодо частоти гіперпрогресії при недрібноклітинному раку легенів була представлена на Всесвітній конференції з раку легенів 2019 року в Барселоні. У дослідженні дослідники розглянули людей, які отримували лікування в центрах італійського медичного центру інгібіторами імунного контролю в період з 2013 по 2019 рік. Вони розділили тих людей, які отримували принаймні один курс імунотерапії, на одну з чотирьох категорій:
- Респонденти (22,2%)
- Стабільна хвороба як найкраща відповідь (26,8%)
- Прогресія як найкраща відповідь (30,4%)
- Гіперпрогезія (20,6%)
Потім вони шукали характеристики, які могли б передбачити, які люди переживуть гіперпрогресію. Результати були в основному суперечливими (вони не могли робити прогнози на основі ступеня та локалізації захворювання тощо), але виявилося, що люди, які мали гірший статус (оцінка ECOG-PS вище 1), частіше досвід гіперпрогресії.
Механізм гіперпрогресії
Для пояснення явища гіперпрогресії було запропоновано кілька теорій, але в даний час це ще недостатньо зрозуміло. Деякі дослідники постулювали, що в основі реакції може лежати імунний механізм, при цьому інгібітори контрольних точок парадоксально викликають пригнічення імунітету, а не імунну відповідь.
Припускають, що рецептор Fc (білок на поверхні імунних клітин, який називається макрофагами, що зв’язує антитіла), може зіграти свою роль. В зразках пухлини людей, які перенесли гіперпрогресію, було виявлено більшу кількість асоційованих з пухлиною макрофагів (макрофаги - це клітини, що входять до складу імунної системи, які присутні в районі, що оточує пухлини, або «мікросередовищі пухлини»). Теорія полягає в тому, що інгібітори контрольної точки можуть зв'язуватися з цим рецептором Fc на макрофагах так чи інакше, змушуючи їх поводитись таким чином, щоб сприяти росту пухлини.
Тим не менш, точний механізм залишається невідомим, і тривають дослідження, які, сподіваємось, дозволять дослідникам вивчити способи як передбачити, коли може відбутися гіперпрогресія, так і знайти способи запобігти явищу.
Фактори ризику
На жаль, в даний час не існує простих тестів (біомаркерів), щоб передбачити, у яких пацієнтів може спостерігатися гіперпрогресія, хоча було відзначено декілька потенційних факторів ризику. Деякі дослідження виявили, що гіперпрогресія частіше зустрічається у людей, які мають більший пухлинний тягар (більші пухлини або більша кількість метастазів), але інші - ні. Деякі вважають, що це частіше зустрічається у людей із поганим статусом, але інші - ні. З раком голови та шиї він, як видається, частіше зустрічається у людей похилого віку (але цього не спостерігається в інших дослідженнях), а також у людей, які мають рецидив у районах, раніше оброблених радіацією.
Тести на прогнозування того, хто швидше реагує на інгібітори контрольних точок (таких як рівні PD-L1), схоже, не асоціюються (на даний момент) з гіперпрогресією.
Специфічні генетичні зміни пухлинних клітин
Люди, які мають пухлини, що несуть специфічні генетичні зміни (такі зміни, як мутації та перебудови), схоже, мають більший ризик гіперпрогресії.
Люди, які мають пухлини з мутацією EGFR, можуть частіше відчувати гіперпрогресію, в одному дослідженні частота захворюваності становить 20%. Ризик був значно вищим у людей, які мали посилення MDM2 (50%) та посилення MDM4 (67%). Пухлини зі змінами DNMT3A також збільшують ризик.
В даний час тестування на геномні зміни, такі як інгібітори EGFR, рекомендується усім, хто страждає від недрібноклітинного раку легенів, особливо аденокарциноми легенів, але звичайно не проводиться для всіх, у кого є пухлини, які лікуються імунотерапією, і, отже, можна багато чому навчитися . Більш широке використання таких тестів, як секвенування наступного покоління (тести, що визначають велику кількість можливих генетичних змін пухлин), може допомогти визначити їх, а також інші генетичні фактори ризику в майбутньому.
Діагностика
Діагноз гіперпрогресії може бути складним завданням. Оскільки інгібітори контрольних точок іноді можуть призвести до довготривалої реакції, важливо не переходити до діагнозу і не припиняти лікування занадто швидко. У той же час, оскільки гіперпрогресія пов’язана з нижчим рівнем виживання, важливо зловити її якомога швидше. Гіперпрогресію можна запідозрити або тоді, коли при дослідженнях зображень збільшується пухлина, або якщо людина відчуває значне погіршення симптомів.
Коли це відбувається?
Гіперпрогресія може відбуватися швидко, і це було задокументовано вже через два дні після введення дози імунотерапії. У звіті про випадок хвороби 2019 року відзначається пацієнт із раком легенів, у якого пухлина легенів збільшилася в розмірі з 40 міліметрів до 57 міліметрів через два дні після прийому Кейтруди.
Результати біопсії
Біопсія пухлини, яка, здається, гіперпрогресує, може допомогти відрізнити псевдопрогресію від гіперпрогресії, але є інвазивною. Тому клінічне судження найчастіше використовується для постановки діагнозу.
Був запропонований варіант використання зразків рідкої біопсії (аналізи крові для пошуку безклітинної ДНК пухлини, що циркулює), хоча це все ще недостатньо зрозуміло. Хоча передбачалося, що безклітинна ДНК повинна зменшуватися, якщо це псевдопрогресія, і збільшуватися, якщо це гіперпрогресія, для відповіді на це питання необхідні клінічні випробування.
Симптоми та дослідження зображень
Оцінка загального стану здоров'я та симптомів людини є критично важливою для постановки діагнозу гіперпрогресії.
Якщо на візуалізаційних тестах відзначається збільшення розміру пухлини (та / або збільшення метастазів), це повинно співвідноситися з клінічними симптомами. Якщо симптоми погіршуються (наприклад, посилення болю, зниження загального самопочуття тощо), може знадобитися негайна відміна препарату імунотерапії. Якщо, однак, якщо люди здаються стабільними або покращуються щодо симптомів, імунотерапію часто можна обережно продовжувати, часто відвідуючи для моніторингу симптомів та сканування.
Якщо симптоми погіршуються, негайно потрібно буде зробити візуалізаційні тести. Збільшення розміру пухлини може свідчити про гіперпрогресію. Навіть якщо сканування є нормальним, потрібно буде розглянути оцінку інших причин погіршення (таких як побічні ефекти препаратів імунотерапії).
Звичайно, кожна людина різна, і будь-які рішення щодо продовження або припинення імунотерапії вимагатимуть розгляду конкретної ситуації людини.
Диференціальна діагностика
Як псевдопрогресія, так і інтерстиціальна хвороба легенів (потенційне ускладнення імунотерапії) можуть здаватися подібними до гіперпрогресії на ранніх термінах, і їх слід враховувати при диференціальному діагнозі.
Лікування та лікування
Якщо існує підозра на гіперпрогресію, імунотерапію слід негайно припинити. Однак наступні кроки недостатньо чітко визначені, оскільки фемоненон є відносно новим. Крім того, після виникнення гіперпрогресії багато людей дуже хворіють і можуть погано переносити додаткову терапію. Загалом вважається, що негайне використання хіміотерапевтичних препаратів (таких як Таксол (паклітаксел)), які впливають на клітинний цикл, може стати наступним кроком у тих, хто здатний переносити подальше лікування.
Прогноз
Як зазначалося раніше, гіперпрогресія передбачає не тільки більш швидкий ріст пухлини, але нижчий рівень виживання, ніж можна було б очікувати (принаймні в одному дослідженні).
Профілактика
В даний час важко передбачити, у кого розвинеться гіперпрогресія препаратів для імунотерапії, а отже, коли поставити під сумнів використання цих препаратів. Також невідомо, чи існують інші способи зниження ризику. Існує певна стурбованість з приводу підвищеного рівня гіперпрогресії у людей, які мають мутації EGFR, але більшість дослідників не вважають, що це є причиною, щоб взагалі уникати прийому препаратів. На відміну від цього, ще слід враховувати можливість того, що використання цих препаратів може призвести до довготривалої реакції (і збільшити тривалість життя).
Слово з дуже добре
Гіперпрогресія є складним явищем, яке викликає більшу стурбованість широким поширенням імунотерапевтичних препаратів проти раку. З одного боку, негайно припиняти інгібітори контрольних пунктів, якщо гіперпрогресія виникає в критичному стані, оскільки стан може зменшити виживання, але важливо не викидати прислівника з водою для купання; якщо це псевдопрогресія замість гіперпрогресії, припинення прийому препарату може призвести до припинення потенційно рятувальної терапії.
Оскільки на даний момент не існує простого діагностичного тесту, який може розрізнити гіперпрогресію від псевдопрогресії чи інших побічних ефектів препаратів імунотерапії, необхідне ретельне та індивідуальне клінічне судження.
Це саме клінічне судження необхідно при прийнятті рішення про використання препаратів імунотерапії у тих, хто може зазнати більшого ризику; такі як ті, у кого є пухлини з мутацією EGFR або зміни MDM2 / MDM4. Краще розуміння частоти гіперпрогресії та частоти довготривалих реакцій у людей, що переносять ці зміни, може зробити це яснішим у майбутньому.
Найближчим часом ми, мабуть, дізнаємось набагато більше. Оцінка рідких біоптатів, а також біоптатів пухлини, взятих під час гіперпрогресії, допоможе дослідникам краще зрозуміти основний механізм. Подальші дослідження допоможуть також допомогти лікарям краще передбачити, хто може або не може розвинути це серйозне ускладнення лікування раку. Існує також думка, що ліки для протидії гіперпрогресії (наприклад, інгібітори MDM2) можуть бути варіантом у майбутньому.