Зміст
Онкогени - це мутовані гени, які можуть сприяти розвитку раку. У своєму немутованому стані кожен має гени, які називають прото-онкогенами. Коли прото-онкогени мутують або збільшують кількість (ампліфікація) внаслідок пошкодження ДНК (наприклад, впливу канцерогенних речовин), білки, що виробляються цими генами, можуть впливати на ріст, проліферацію та виживання клітини і потенційно призвести до утворення злоякісної пухлини.Існує безліч стримувань і противаг, і для розвитку раку найчастіше потрібні мутації або інші генетичні зміни як онкогенів, так і генів супресорів пухлин (генів, що виробляють білки, які або відновлюють, або усувають пошкоджені клітини).
Як онкогени викликають рак
Рак виникає найчастіше, коли a серії мутацій прото-онкогенів (змушуючи їх перетворитися на онкогени) і супресорних генів пухлини призводить до того, що клітина росте неконтрольовано і неконтрольовано. Однак розвиток раку набагато легше зрозуміти, розглядаючи різні етапи та відсутність регуляції, що відбувається з часом.
Протоонкогени та онкогени
Протоонкогени - це нормальні гени, присутні в ДНК кожного. Ці гени є "нормальними", оскільки вони відіграють важливу роль у нормальному зростанні та розподілі клітин і особливо життєво важливі для росту та розвитку плода під час вагітності.
Ці гени функціонують як план, що кодує білки, які ініціюють ріст клітин. Проблема виникає, коли ці гени мутуються або активізуються в подальшому житті (якщо вони перетворюються на онкогени), де вони можуть призвести до утворення ракової пухлини.
Більшість онкогенів починаються як звичайні прото-онкогени. Проте протеїни, що виробляються онкогенами, відрізняються від білків, що продукуються протоонкогенами, тим, що вони не мають нормальних регуляторних функцій.
Хоча продукти (білки), що виробляються прото-онкогенами, схильні до наявності факторів росту та інших сигналів, що стимулюють ріст клітин, продукти онкогенів можуть призвести до росту клітин, навіть коли цих інших сигналів немає. В результаті клітини починають переважати чисельність нормальних оточуючих клітин і утворюють пухлину.
Режими активації (Як прото-онкогени стають онкогенами)
Існує ряд способів, за допомогою яких нормальні прото-онкогени можуть активуватися (змінюватися), щоб вони ставали онкогенами. Процес може розпочатися, коли канцерогени (збудники раку) в навколишньому середовищі викликають мутацію або посилення протоонкогену.
Дослідження на тваринах показали, що хімічні канцерогени можуть викликати мутації, які перетворюються рас прото-онкогени до онкогенів. Ця знахідка підходить, оскільки мутації KRAS при раку легенів частіше зустрічаються у людей, які курять, ніж ніколи.
Тим не менш, пошкодження ДНК може статися як нещасний випадок під час нормального росту клітин; навіть якби ми жили у світі, вільному від канцерогенів, рак міг би виникнути.
Пошкодження ДНК може мати одну з кількох форм:
- Точкові мутації: Зміни в одній основі (нуклеотид), а також вставки або делеції в ДНК можуть призвести до заміщення однієї амінокислоти в білку, що змінює функцію.
- Ампліфікації генів: Додаткові копії гена призводять до того, що більша частина продукту гена (білки, що призводять до росту клітин) виробляється або «експресується».
- Транслокації / перестановки: Переміщення частини ДНК з одного місця в інше може відбуватися кількома способами. Іноді прото-онкоген переміщується в іншу ділянку хромосоми, і через його розташування спостерігається більша експресія (виробляється більша кількість білка). В інших випадках прото-онкоген може злитися з іншим геном, що робить прото-онкоген (нині онкоген) більш активним.
Мутації можуть також відбуватися в регуляторній або промоторній області поблизу прото-онкогену.
Онкогени проти генів, що пригнічують пухлину
Існує два типи генів, які при мутації чи іншому зміні можуть збільшити ризик розвитку раку: онкогени та гени-супресори пухлини. Поєднання змін обох цих генів часто бере участь у розвитку раку.
Навіть коли відбувається пошкодження ДНК, наприклад точкові мутації, щоб перетворити прото-онкоген в онкоген, багато з цих клітин відновлюються. Інший тип гена - гени-супресори пухлини - код білків, які функціонують для відновлення пошкодженої ДНК або усунення пошкоджених клітин.
Ці білки можуть допомогти зменшити ризик раку, навіть коли присутній онкоген. Якщо також присутні мутації в генах-супресорах пухлини, ймовірність розвитку раку більша, оскільки аномальні клітини не відновлюються і продовжують виживати замість того, щоб зазнати апоптозу (запрограмованої загибелі клітин).
Існує кілька відмінностей між онкогенами та генами-супресорами пухлини:
ОнкогениНайчастіше аутосомно-домінантний, що означає, що для підвищення ризику раку потрібно мутувати лише одну копію гена
Увімкнений мутацією (посилення функції)
Можна візуалізувати як прискорювач, переглядаючи клітинку як автомобіль
Найчастіше (але не завжди) аутосомно-рецесивний мутація обох копій повинна відбуватися до того, як це збільшить ризик розвитку раку
Вимкнено мутацією
Можна візуалізувати як педаль гальма при перегляді комірки як автомобіля
Від мутацій до раку
Як зазначалося раніше, рак зазвичай починається після накопичення мутацій у клітині, включаючи мутації кількох прото-онкогенів та декількох генів супресорів пухлини. Свого часу вважалося, що активація онкогенів, що призводить до неконтрольованого росту, є всім необхідним для перетворення нормальної клітини в ракову клітину, але зараз ми знаємо, що найчастіше потрібні й інші зміни (наприклад, зміни що продовжують виживання розладжених клітин).
Ці зміни не тільки призводять до клітин, які неконтрольовано ростуть і діляться, але вони також не реагують на нормальні сигнали для загибелі клітин, не дотримуються меж з іншими клітинами (втрачають гальмування контакту) та інші характеристики, які змушують ракові клітини поводитися по-різному ніж нормальні клітини.
Клітини раку проти нормальних клітин: чим вони відрізняються?Однак декілька типів раку пов'язані лише з мутаціями одного гена, прикладом може служити дитяча ретинобластома, спричинена мутацією гена, відомого як RB1.
Спадковість (зародкова лінія) проти набутих (соматичних) мутацій
Розмова про мутації та рак може заплутати, оскільки слід враховувати два різні типи мутацій.
- Мутації зародкових ліній: Спадкові або зародкові мутації - це генні мутації, які є при народженні та існують у всіх клітинах тіла. Прикладами мутацій зародкової лінії є гени BRCA (гени-супресори пухлини) та гени, що не є BRCA, що збільшують ризик розвитку раку молочної залози.
- Соматичні мутації: Соматичні або набуті мутації, навпаки, такі, що виникають після народження і не передаються від одного покоління до іншого (не спадкові). Ці мутації присутні не у всіх клітинах, а навпаки, виникають у певному типі клітин у процесі, коли ця клітина стає злоякісною або раковою. Багато цільових методів лікування, що застосовуються для лікування раку, призначені для вирішення змін у рості клітин, спричинених цими мутаціями.
Онкопротеїди
Онкопротеїни - це продукт (білки), кодований онкогенами, який виробляється при транскрипції та трансляції гена (процес "запису коду" на РНК та виготовлення білків).
Існує багато типів онкопротеїнів залежно від конкретного присутнього онкогену, але більшість із них стимулює ріст і поділ клітин, пригнічує загибель клітин (апоптоз) або пригнічує клітинну диференціацію (процес, завдяки якому клітини стають унікальними). Ці білки також можуть відігравати роль у прогресуванні та агресивності пухлини, яка вже є.
Історія
Концепція онкогенів теоретизувалася більше століття, але перший онкоген був виділений лише в 1970 році, коли онкоген був виявлений у вірусному, що викликає рак, під назвою вірус саркоми Роуса (курячий ретровірус). Було добре відомо, що деякі віруси та інші мікроорганізми можуть спричинити рак, і насправді від 20% до 25% ракових захворювань у всьому світі та близько 10% у Сполучених Штатах спричинені цими невидимими організмами.
Більшість ракових захворювань, однак, не виникає по відношенню до інфекційного організму, і в 1976 р. Було виявлено, що багато клітинні онкогени є мутованими прото-онкогенами; гени, які зазвичай є в організмі людини.
З того часу багато дізналися про те, як функціонують ці гени (або білки, які вони кодують), і деякі вражаючі успіхи в лікуванні раку отримані завдяки націленню на онкопротеїни, відповідальні за ріст раку.
Типи та приклади
Різні типи онкогенів по-різному впливають на ріст (механізми дії), і щоб зрозуміти їх, корисно поглянути на те, що бере участь у нормальній проліферації клітин (нормальний ріст і поділ клітин).
Більшість онкогенів регулюють проліферацію клітин, але деякі пригнічують диференціацію (процес клітин стають унікальними типами клітин) або сприяють виживанню клітин (гальмують запрограмовану смерть або апоптоз). Недавні дослідження також показують, що білки, що виробляються деякими онкогенами, працюють на придушення імунної системи, зменшуючи шанс на те, що аномальні клітини будуть розпізнані та ліквідовані імунними клітинами, такими як Т-клітини.
Зростання та поділ клітини
Ось дуже спрощений опис процесу росту та поділу клітин:
- Повинен бути присутній фактор росту, який стимулює ріст.
- Фактори росту зв’язуються з рецептором фактора росту на поверхні клітини.
- Активація рецептора фактора росту (завдяки зв'язуванню факторів росту) активує білки, що передають сигнал. Наступний каскад сигналів для ефективної передачі повідомлення в ядро клітини.
- Коли сигнал досягає ядра клітини, фактори транскрипції в ядрі ініціюють транскрипцію.
- Потім білки клітинного циклу впливають на прогресування клітини через клітинний цикл.
Хоча існує понад 100 різних функцій онкогенів, їх можна розбити на кілька основних типів, які перетворюють нормальну клітину на самодостатню ракову клітину. Важливо зазначити, що кілька онкогенів виробляють білки, які функціонують у більш ніж одній із цих областей.
Фактори зростання
Деякі клітини з онкогенами стають самодостатніми, виробляючи (синтезуючи) фактори росту, на які вони реагують. Збільшення факторів росту саме по собі не призводить до раку, але може спричинити швидке зростання клітин, що підвищує ймовірність мутацій.
Приклад включає протоонкогенний SIS, який при мутації призводить до перепродукції фактора росту, одержуваного тромбоцитами (PDGF). Підвищений ФДГФ присутній при багатьох видах раку, особливо при раку кісток (остеосаркома) та одному типі пухлини мозку.
Рецептори фактора росту
Онкогени можуть активувати або збільшувати рецептори фактора росту на поверхні клітин (до яких зв’язуються фактори росту).
Один із прикладів включає онкоген HER2, що призводить до суттєво збільшення кількості білків HER2 на поверхні клітин раку молочної залози. Приблизно у 25% випадків раку молочної залози рецептори HER2 виявляються в 40- 100 разів вище, ніж у нормальних клітинах молочної залози. Інший приклад - рецептор епідермального фактора росту (EGFR), виявлений приблизно у 15% недрібноклітинного раку легенів.
Білки для передачі сигналу
Інші онкогени впливають на білки, що беруть участь у передачі сигналів від рецептора клітини до ядра. Серед цих онкогенів найчастіше зустрічається сімейство ras (KRAS, HRAS та NRAS), виявлене приблизно у 20% випадків раку в цілому. BRAF при меланомі також входить до цієї категорії.
Нерецепторні білкові кінази
Нерецепторні протеїнкінази також включені в каскад, який несе сигнал про зростання від рецептора до ядра.
Добре відомим онкогеном, який бере участь у хронічному мієлолейкозі, є ген Bcr-Abl (Філадельфійська хромосома), спричинений транслокацією сегментів хромосоми 9 і хромосоми 22. Коли білок, що продукується цим геном, тирозинкіназа, постійно виробляє його призводить до безперервного сигналу для клітини рости і ділитися.
Фактори транскрипції
Фактори транскрипції - це білки, які регулюють вступ клітин та їх просування в клітинному циклі.
Прикладом може бути ген Myc, який надмірно активний при ракових пухлинах, таких як деякі лейкемії та лімфоми.
Білки контролю клітинного циклу
Білки контролю клітинного циклу - це продукти онкогенів, які можуть впливати на клітинний цикл різними способами.
Деякі, такі як циклін D1 і циклін E1, працюють над просуванням через певні стадії клітинного циклу, такі як контрольний пункт G1 / S.
Регулятори апоптозу
Онкогени також можуть виробляти онкопротеїни, які зменшують апоптоз (запрограмована загибель клітин) і призводять до тривалого виживання клітин.
Прикладом є Bcl-2, онкоген, який продукує білок, пов’язаний з клітинною мембраною, що запобігає загибелі клітин (апоптозу).
Онкогени та лікування раку
Дослідження онкогенів зіграли значну роль у деяких нових варіантах лікування раку, а також зрозуміли, чому деякі конкретні методи лікування можуть не працювати так добре для деяких людей.
Рак та онкогенна залежність
Клітини раку, як правило, мають багато мутацій, які можуть впливати на ряд процесів у зростанні клітини, але деякі з цих онкогенів (мутовані або пошкоджені прото-онкогени) відіграють більшу роль у зростанні та виживанні ракових клітин, ніж інші. Наприклад, існує кілька онкогенів, які пов’язані з раком молочної залози, але лише декілька, які, здається, мають важливе значення для прогресування раку. Залежність раку від цих конкретних онкогенів називається онкогенна залежність.
Дослідники скористалися цією залежністю від конкретних онкогенів - прислів'я "ахілесової п'яти" раку - для розробки препаратів, спрямованих на білки, що виробляються цими генами. Приклади включають:
- Ліки Gleevec (іматиніб) при хронічному мієлолейкозі, який націлений на датчик сигналу abl
- Цільова терапія HER2 що цільові клітини з онкогенною залежністю HER-2 / neu при раку молочної залози
- Цільова терапія EGFR для раку з онкогенною залежністю EGFR при раку легенів
- Інгібітори BRAF при меланомах із онкогенною залежністю BRAF
- Такі препарати, як Вітракві (ларотректиніб) які інгібують білки, що продукуються генами злиття NTRK, і можуть бути ефективними для ряду різних видів раку, що містять онкоген
- Інші цілеспрямовані методи лікування включаючи ліки, спрямовані на Kras при раку підшлункової залози, циклін D1 при раку стравоходу, циклін Е при раку печінки, бета-катенін при раку товстої кишки та багато іншого
Онкогени та імунотерапія
Розуміння білків, що виробляються онкогенами, також допомогло дослідникам зрозуміти, чому деякі люди з раком можуть краще реагувати на препарати імунотерапії, ніж інші, наприклад, чому люди з раком легенів, що містять мутацію EGFR, рідше реагують на інгібітори контрольних пунктів.
У 2004 році один дослідник виявив, що ракові клітини з мутацією RAS також продукують цитокін (інтерлейкін-8), який працює для придушення імунної відповіді. Великий відсоток раку підшлункової залози має мутації RAS, і вважається, що придушення імунної відповіді онкогеном може допомогти пояснити, чому препарати імунотерапії були відносно неефективними при лікуванні цих видів раку.
Інші онкогени, які, як видається, негативно впливають на імунну систему, включають EGFR, бета-катенін, MYC, PTEN та BCR-ABL.
Слово з дуже добре
Розуміння прото-онкогенів, онкогенів і супресорних генів пухлини допомагає дослідникам зрозуміти як процеси, що призводять до утворення та прогресування раку, так і методи лікування раку, засновані на особливостях дії продуктів онкогенів. У міру отримання додаткової інформації, цілком ймовірно, що ці відкриття не лише призведуть до подальшої терапії для лікування раку, але допоможуть розкрити процеси, за якими рак починається, щоб можна було вживати і профілактичних заходів.