Зміст
- Рак - це не одна хвороба, хоча спільні риси існують
- Перешкоди в лікуванні раку
- Новіші методи лікування та досягнення
- Майбутні напрямки
Рак - це не одна хвороба, хоча спільні риси існують
Дуже важливим першим моментом, коли говорять про «лікування раку», є те, що рак не є єдиним захворюванням. Існують сотні різних видів раку, і насправді не існує двох однакових видів раку. Два раки одного типу, підтипу та стадії тканини можуть мати значні молекулярні відмінності; відмінності, які можуть зіграти значну роль у доступних варіантах лікування та результатах.
Це не дивно, оскільки терапія раку може розглядатися як аналог лікування інфекційних захворювань. У нас немає жодного "ліку" від стрептококу в горлі, хвороби Лайма, і туберкульоз. І це не виходить за рамки бактеріальних інфекцій, включаючи віруси, грибки та паразитів. Навіть коли для конкретних інфекцій доступні ефективні варіанти, кожна людина по-різному реагує на доступні методи лікування, а фармакогеноміка (знаючи, як генетичний склад людини впливає на реакцію на наркотики) знаходиться лише в зародковому стані. Подібно до того, як деякі мікроби знаходять способи «сховатися» в організмі, щоб вони могли повернутися пізніше, ракові клітини часто знаходять способи врятуватись від лікування раку та нашої імунної системи.
На відміну від мікроорганізмів, ракові клітини починаються як звичайні клітини в нашому тілі, що робить їх набагато складнішими для лікування. Лікування, яке усуває ракові клітини, може усунути подібні "нормальні клітини" в організмі, і це є основою багатьох прикрих побічних ефектів хіміотерапії.
Хоча рак не є однією хворобою, а то й сотнями хвороб, є деякі спільні риси, які зараз вирішуються з надією на лікування різних типів раку.
Спільні риси
Той факт, що рак не є одним із захворювань, очевидний у традиційних підходах до лікування. Лікування раку легенів відрізняється від лікування раку молочної залози тощо.
Проте нещодавні досягнення використовують подібність між різними видами раку для їх лікування. Це не дивно, оскільки приблизно 90 відсотків смертей, пов’язаних з раком, спричинені метастазами, і способи поширення хибних клітин у регіони, де вони не належать, мають деякі спільні риси серед типів пухлин. Наприклад, ракові клітини часто втрачають білки, які називають "молекулами адгезії", через які вони прилипають до сусідніх клітин. Це робить клітини з більшою ймовірністю "розірватися" і подорожувати через кров або лімфатичну рідину до інших частин тіла.
Крім того, є кілька змін, що відбуваються для перетворення нормальної клітини в ракову клітину, і шляхи, пов’язані з цими змінами, часто перекриваються.
Клітини раку проти нормальних клітин: чим вони відрізняються?
Зараз було затверджено два препарати, які користуються перевагами цих спільних рис і, як видається, діють на різні типи раку. Інгібітор контрольно-пропускного пункту (різновид імунотерапевтичного препарату) Opdivo (рівеньлумаб), препарат, який можна вважати зніманням маски з ракових клітин, щоб вони були розпізнані імунною системою, зараз схвалений для деяких людей з метастатичними клітинний та дрібноклітинний рак легенів, меланома, рак печінки, лімфома Ходжкіна, рак голови та шиї та рак нирок.
Інший препарат, який вважається формою цілеспрямованої терапії, схвалений для різних типів раку, які мають позитивний результат на зміну гена, що називається злиттям гена нейтрофної рецепторної кінази (NTRK). Препарат Вітракві (ларотректиніб) може застосовуватись людям з пухлинами, позитивними щодо злиття генів, починаючи від пухлин слинних залоз, саркоми, раку щитовидної залози, раку товстої кишки, раку легенів тощо.
Перешкоди в лікуванні раку
Перш ніж обговорювати низку перешкод, що перешкоджають вилікуванню і часто навіть контролюють рак, важливо зазначити, що в даний час існує кілька видів раку, які можна вилікувати.
Раки, які в даний час виліковні
Рак стадії 0, такий як протокова карцинома in situ (DCIS), теоретично повинен бути виліковним на 100 відсотків, оскільки їх не вважають інвазивними (вони не поширилися за межі чогось, що називається базальною мембраною). Тим не менш, навіть багато малих пухлин I стадії можуть рецидивувати після лікування, навіть якщо вони невеликі, і не вважаються виліковними.
Говорячи про те, чи можна вилікувати рак, багато людей дивляться на 5-річну виживаність. Якщо поглянути на це, раки, які вважаються більш виліковними, включають такі, як рак молочної залози, меланома, рак щитовидної залози, лімфома Ходжкіна та інші.
Але "піддається лікуванню" відрізняється від "виліковного". Наприклад, рак молочної залози, який є позитивним до рецепторів естрогену (від І до ІІІ стадії), є більше ймовірно, повториться через п’ять-десять років після діагностики, ніж у перші п’ять років, а іноді повториться навіть через десятки років.
Хоча ці види раку можна вважати більш «лікувальними», оскільки існує більше варіантів, вони, в певному сенсі, менш «виліковні», ніж ті, які не є позитивними до гормональних рецепторів. Замість "вилікувати" онкологи можуть використовувати такі терміни, як "відсутні дані про захворювання" (NED) або повна ремісія. У деяких випадках термін "довговічна відповідь" може використовуватися, коли, здається, можливий довгостроковий контроль метастатичного раку.
Чому деякі раки повертаються навіть через десятиліття?При деяких видах раку, таких як дитячий лейкоз та лімфома Ходжкіна, шанс на повернення раку в зрілому віці після успішного лікування дуже низький, і багато онкологів називатимуть когось "вилікуваним", наприклад, якщо у нього в дитинстві був гострий лімфобластний лейкоз . Отже, які проблеми стримують нас від лікування інших видів раку?
Змінюються раки
Існує тенденція думати про рак як про незмінний клон аномальних клітин, але це зовсім не так. Клітини раку постійно змінюються і набувають нових мутацій. Ці нові мутації можуть породити нові характеристики раку, такі як здатність поширюватися вільніше. Також трапляються негенетичні «епігенетичні» зміни.
Опір
Зміни ракових клітин лежать в основі більшої частини стійкості до лікування, яке спостерігається при раку. Хоча пухлина спочатку може реагувати на таке лікування, як хіміотерапія або цілеспрямована терапія, рак часто знаходить способи обійти ці методи лікування і продовжувати рости.
В даний час багато доступних цілеспрямованих методів лікування здатні контролювати ріст пухлини протягом певного часу до розвитку резистентності. У деяких випадках доступні препарати наступного покоління, які дозволяють людям випереджати цю стійкість, але пухлини часто знову змінюються. Значний обсяг досліджень в даний час зосереджений на пошуку вище і нижче за течією шляху зростання певної пухлини, щоб визначити інші місця, на які можна зупинити зростання.
У деяких випадках ці зміни можуть призвести не тільки до резистентності, але і до перетворення пухлини в абсолютно інший підтип раку. Наприклад, деякі EGFR-позитивні недрібноклітинні форми раку легенів можуть трансформуватися в дрібноклітинний рак легенів, набагато складніший для лікування тип раку.
Раки залучають довідку з нормальних клітин / мікросередовища тканин
Ракові клітини не тільки здатні приховувати та адаптуватися, вони часто залучають допомогу від нормальних клітин у своєму оточенні. Ці сусідні клітини, такі як фібробласти, макрофаги та багато іншого, можуть бути примушені виділяти сполуки, які допомагають пухлині рости. (Цей набір нормальних клітин для здійснення брудних вчинків раку - це те, що неможливо вивчити в посуді в лабораторії, і додає труднощів розуміння та лікування раку).
Деякі способи, за допомогою яких рак залучає нормальні клітини, включають примушення нормальних клітин виділяти речовини, які викликають ріст кровоносних судин (ангіогенез), щоб живити пухлину або пригнічувати імунну систему.
Гетерогенність пухлин
Ще одна характеристика раку - неоднорідність. Не тільки ракові клітини постійно змінюють свою поведінку та адаптацію, ці зміни можуть бути різними в різних частинах пухлини. Через ці зміни одна частина пухлини може бути чутливою до лікування, а інша частина пухлини (або метастази) може бути стійкою.
Баланс: Ефективність проти токсичності
Ще одна причина, через яку рак може бути настільки складною для лікування, - це баланс між ефективністю терапії та побічними ефектами (токсичність). Додавання препаратів імунотерапії до арсеналу лікування раку призвело до значних реакцій у деяких людей, але також ілюструє точний баланс у нашому тілі та те, як лікування може це змінити.
З імунною системою існує делікатний баланс між надмірно активною діяльністю (і коли це відбувається, атакуючи власні тканини органів, що призводить до аутоімунного захворювання), та недостатньою активністю, так що пухлини ростуть неконтрольовано. З цієї причини найпоширеніші побічні ефекти часто використовуваних препаратів імунотерапії включають майже все, що закінчується на "itis", що стосується запалення. (З іншого боку, імуномодулюючі препарати, такі як деякі, що застосовуються при ревматоїдному артриті, можуть збільшити ризик розвитку раку.)
Обмеження вивчення
Більшість ліків від раку вперше вивчають на ракових клітинах, вирощених у посуді в лабораторії, та в дослідженнях на тваринах. На жаль, те, що працює в посуді в лабораторії (in vitro), не часто перетворюється на ефективність в організмі людини (in vivo). Наприклад, згідно з оглядом 2018 року, вважається, що приблизно 90 відсотків препаратів, які виявляються ефективними в лабораторних дослідженнях, не працюють, коли вивчаються на людях у клінічних випробуваннях.
Дослідження на тваринах також мають суттєві обмеження, і люди відрізняються від мишей різними способами. Ефективність препарату у мишей не гарантує ефективності у людей. Подібні ефекти, виявлені у мишей, можуть сильно відрізнятися від тих, що спостерігаються у людей. Вартість також є величезною проблемою.
Новіші методи лікування та досягнення
За останнє десятиліття спостерігається кілька прогресів у діагностиці та лікуванні, і згадування деяких з них корисно, коли здається, що прогрес є занадто повільним.
Цільові терапії (контроль, не лікування)
Цілеспрямована терапія, хоча і не є ліком (хоча є кілька випадків, що видаються вилікуваними), іноді може контролювати рак протягом значного періоду часу. Історія Глівека (іматиніб) є класичним прикладом того, як виявлення генетичних змін у раку дозволило дослідникам розробити лікування, яке часто може контролювати рак в довгостроковій перспективі.
У більшості видів раку розвивається стійкість, хоча препарати другого та третього поколінь для деяких мутацій (наприклад, мутації EGFR при раку легенів) дозволяють деяким людям - принаймні на час - контролювати свій рак як хронічне захворювання, подібне до високого кров'яного тиску або діабет.
Здатність ідентифікувати геномні зміни (мутації генів, перебудови тощо) також швидко розширюється. Хоча окремі тести лише кілька років тому можуть виявити конкретну зміну, такі тести, як послідовність наступного покоління, тепер дозволяють лікарям вивчити багато можливих змін, які можуть бути піддані лікуванню.
Імунотерапія
Ми вже деякий час знаємо, що в рідкісних випадках у людини може спостерігатися спонтанна ремісія раку, навіть запущеного раку. Зараз вважається, що в деяких випадках імунна система може боротися з раком. Наша імунна система знає, як боротися з раком, і має клітини, які є потужними борцями з раком, такими як Т-клітини. На жаль, ракові клітини виявили здатність пригнічувати цю імунну відповідь, щоб ракові клітини могли рости нестримно.
Тип імунотерапії, відомий як інгібітори контрольних точок, діє, по суті, "викриваючи" ракові клітини, щоб їх можна було розпізнати. Хоча ці препарати можуть іноді призводити до різких реакцій (що називається довготривалою реакцією) при запущених ракових пухлинах, таких як метастатичний рак легенів або меланома, вони діють лише на меншість людей. Майбутні дослідження полягають у пошуку шляхів реагування більшої кількості людей.
Цікавою знахідкою стало те, що ефективність інгібіторів контрольних пунктів пов’язана з різноманітністю кишкових бактерій (мікробіом кишечника). Потрібні майбутні дослідження способів збільшити різноманітність мікробіому кишечника (пробіотики цього не робили), щоб з’ясувати, чи можливо, щоб ці препарати були ефективними для більшої кількості людей.
Також було встановлено, що використання променевої терапії в поєднанні з імунотерапією може іноді покращити контроль. Через щось, що називається "абскопальним ефектом", загибель клітин, спричинена променевою терапією, може (через мікросередовище пухлини) активувати імунні клітини, які згодом можуть атакувати пухлинні клітини далеко від місця, куди було доставлено випромінювання.
Абсолютний ефектЛікування олігометастазів
Як зазначалося раніше, метастази відповідають за більшість випадків смерті від раку, і хоча в минулому поширення раку на інші ділянки тіла лікувалось загальними методами лікування, зараз було встановлено специфічне лікування одиночних або лише декількох метастазів для поліпшення виживання для деякі люди.
Іноді метастатичний рак можна обґрунтовано контролювати під час лікування, але новий метастаз починається або продовжує зростати («зловмисна» пухлина). Лікування цих ділянок такими методами, як стереотаксична променева терапія тіла (SBRT) з лікувальною метою, може іноді викорінити ці неправдиві пухлини, що дозволяє знову контролювати рак.
Майбутні напрямки
Існує багато підходів як уже доступних, так і в роботах, які обіцяють покращити наше розуміння та, сподіваємось, лікування раку.
Вивчення викидів
Вже дуже давно відомо, що деякі люди особливо добре реагують на певні методи лікування, хоча це часто вважали випадком. Однак замість звільнення цих людей дослідники зацікавлені в спробі з'ясувати, чому рідкісна людина може реагувати на лікування.
Прикладом недавнього минулого для ілюстрації цього є інгібітор EGFR Iressa (гефітиніб), який спочатку був схвалений для недрібноклітинного раку легенів у 2003 р. Враховуючи, що більшість людей не реагували на препарат, доступ був обмежений в 2005 лише тим людям, які відповіли.
З тих пір відкриття ролі мутацій EGFR у деяких видах раку легенів (приблизно 15 відсотків недрібноклітинного раку легенів) призвело до того, що препарат був затверджений у 2015 році, цього разу для людей із делецією екзону 19 EGFR та екзоном 21 (L858R ) мутації заміщення. На відміну від дуже низького показника ефективності, спочатку при правильному застосуванні препарат працює для більшості людей, які отримують лікування.
Розуміння рецидиву
Невідомо, як саме можуть ховатися ракові клітини, іноді десятиліттями, хоча існують такі теорії, як теорія стовбурових клітин раку. Дослідження того, як, де і коли ракові клітини "ховаються", можуть допомогти дослідникам розробити методи, які можуть запобігти схованню клітин або пошуку місця їх заховання, щоб їх усунути.
Розуміння метастазів
Також тривають дослідження, щоб краще зрозуміти, як і чому рак поширюється на інші частини тіла. Тепер краще зрозуміти, що навколишнє середовище деяких тканин забезпечує більш родючий ґрунт, на якому похибні клітини можуть надходити і рости, і зараз вважається можливим запобігання принаймні деяким метастазам.
Бісфосфонати (ліки від остеопорозу), такі як Зомета та Бонефос, використовувались для лікування кісткових метастазів, але зараз встановлено, що вони зменшують ймовірність виникнення метастазів у кістках в першу чергу шляхом зміни мікросередовища кісток. Це призвело до схвалення бісфосфонатів для раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузі з позитивними пухлинами естрогенних рецепторів, які також приймають інгібітор ароматази.
Рідкі біопсії
Нещодавня розробка рідких біоптатів обіцяє допомогти дослідникам краще зрозуміти зміни, що відбуваються в пухлинах, що дозволяє їм стати стійкими до доступних цільових методів лікування.
З деякими пухлинами конкретні "мутації резистентності" (мутації, які дозволяють пухлині уникнути наслідків цільового препарату та продовжують зростати) тепер також можна орієнтувати. Однак виявлення цих мутацій було складним завданням, оскільки для цього потрібен зразок раку, іноді мається на увазі інвазивна біопсія.
Аналізи крові (звані рідинною біопсією) тепер доступні для деяких пухлин, які можуть виявити мутацію безклітинної ДНК, а в деяких випадках надають інформацію, подібну до аналізу тканинного зразка.
Хоча в даний час це занадто дорого, щоб його можна було робити дуже часто, послідовні аналізи крові, які шукають змін навіть до того, як розвинеться резистентність (часто виявляється, коли пухлина починає рости за допомогою такого тесту, як КТ), можуть одночасно покращити лікування (дозволяючи людям змінюватися їх лікування до того, як будуть помічені клінічні зміни), і просунути науку, яка стоїть за стійкістю та прогресуванням пухлини.
Генетика
На додаток до виявлення генетичних змін, які можуть бути використані для лікування раку, завершення проекту з геному людини дає надію на раннє виявлення раку у людей, що перебувають у групі ризику, і, можливо, навіть на профілактику.
Загальногеномні дослідження асоціацій - це дослідження, які розглядають людей, які страждають на захворювання, а потім шукають зміни (однонуклеотидні поліморфізми) у всьому геномі, які можуть бути пов’язані із цією хворобою. Дивовижні висновки вже зроблені. Наприклад, стан, який колись вважався дегенерацією жовтої плями, пов’язаний з екологією, зараз вважається в основному генетичним.
Для багатьох видів раку скринінгові тести для раннього виявлення не підходять, оскільки вони приносять більше шкоди, ніж користі (за допомогою таких заходів, як інвазивні тести, зроблені для отримання хибнопозитивних результатів). Можливість ідентифікувати людей, які дійсно ризикують, може дозволити лікарям провести скринінг цих людей, щоб виявити рак (наприклад, рак підшлункової залози) на стадії, коли вони набагато виліковніші.
Що з CRISPR?
Деякі люди запитували, чи вилікує CRISPR (регулярно кластеризований короткий паліндромний повтор), вилікувавши рак. Редагування генів (CRISPR-Cas9), безумовно, просуває науку, яка може допомогти в лікуванні, але навряд чи редагування генів саме по собі може бути вилікувати в недалекому майбутньому.
Одна з причин полягає в тому, що рак, як правило, пов’язаний із низкою мутацій, а не з однією мутацією (наприклад, з деякими спадковими синдромами, що вивчаються). Крім того, кожну клітину раку потрібно буде відредагувати.
Більший потенціал можна побачити у використанні CRISPR для редагування клітин імунної системи для кращої боротьби з раком. В даний час імунотерапія CAR-T схвалена як лікування деяких видів раку, хоча в цьому випадку імунні клітини не генетично інженеровані за допомогою CRISPR. Т-клітинна терапія CAR - це форма прийомної клітинної терапії, при якій власні Т-клітини людини генетично модифіковані для боротьби зі своїм раком. Дослідження 2017 року на мишах показало, що використання CRISPR призвело до отримання Т-клітин, які були більш ефективними для знищення раку.
Є проблеми з безпекою, які потрібно подолати, але цілком імовірно, що ця методика зіграє певну роль у лікуванні, оскільки терапія стає більш персоналізованою.
Слово з дуже добре
Надію знайти ліки або, принаймні, спосіб боротьби з більшою кількістю ракових захворювань, не можна занижувати. В даний час, як очікується, що кожен другий чоловік і кожна третя жінка хворіють на рак протягом усього життя, і занадто багато людей все ще піддаються цій хворобі.
Останнім часом було досягнуто багато прогресу в лікуванні раку. Як і у випадку з цими досягненнями, цілком ймовірно, що якщо буде знайдено "ліки", це буде не універсальний підхід, а різноманітний спектр точних підходів, заснованих на унікальних молекулярних характеристиках конкретної пухлини. Однак заперечувати це можливо, означало б заперечити численні досягнення за останні роки. Досягнення, які мало хто міг задумати кілька коротких десятиліть тому (або навіть кілька років або кілька місяців тому).
Прецизійна медицина при лікуванні ракуДуже позитивний останній прогрес у лікуванні раку не має нічого спільного з показниками виживання. Такі питання, як якість життя та виживання, відійшли з заднього плану і потрапили в центр уваги, де вони належать. Важливо, щоб які б досягнення не були зроблені в майбутньому, щоб дослідження продовжували допомагати людям жити добре (і не тільки довше) з раком.