Зміст
Деякі дослідники вважають, що гіпотеза каскаду амілоїдів найкраще пояснює причину хвороби Альцгеймера.Хоча на багато питань досі немає відповіді, гіпотеза каскаду амілоїдів передбачає, що надмірне накопичення пептиду, званого амілоїд-бета, є ключовою подією при хворобі Альцгеймера: це накопичення викликає низку подій, що призводять до загибелі клітин мозку, і врешті-решт, Хвороба Альцгеймера.
Що таке амілоїд-бета?
Амілоїд-бета, який також називають бета-амілоїдом, утворюється з великого білка, який називається амілоїдним білком-попередником (APP). Дослідники ще точно не знають функції APP, але це може вплинути на активність клітин мозку.
Спеціальні ферменти (так звані секретази) розрізають цей білок у певних місцях, і одним із продуктів цього "розщеплення" є амілоїд-бета-пептид.
Ці амілоїдно-бета-пептиди злипаються в так звані олігомери, і згідно з гіпотезою амілоїдного каскаду, саме ці олігомери токсичні для клітин мозку, викликаючи дуже ранні когнітивні проблеми при хворобі Альцгеймера.
Пізніше ці олігомери утворюють бляшки, характерні для хвороби Альцгеймера, але саме олігомери - на відміну від бляшок - є справжніми токсичними агентами.
Знищення синапсів
По суті, дослідження, опубліковане в журналі Наука у 2013 році виявлено, що амілоїд-бета починає руйнувати синапси, перш ніж він скупчується в бляшки, які призводять до загибелі нервових клітин.
Використовуючи генно-інженерних мишей, дослідники виявили новий білок, який називається PirB у мишей та LilrB2 у людей, залучає амілоїд-бета-кластери та запускає каскад біохімічної діяльності, яка призводить до руйнування синапсів.
Миші без PirB були стійкими до розпаду пам'яті та втрати синапсу, пов'язаного з хворобою Альцгеймера.
Актин і Кофілін
Крім того, під час дослідження було визначено ще один фермент - кофілін, і його взаємодія з білком актином може бути ключем до розуміння зниження пам’яті при хворобі Альцгеймера.
Актин - це білок, що є будівельним матеріалом, необхідний для підтримки синаптичної структури. Кофілін розщеплює актин.
Коли амілоїд-бета зв'язується з PirB, активність кофіліну збільшується, що призводить до руйнування актину та погіршення синапсів, що призводить до втрати пам'яті.
Цілі на наркотики
Гіпотеза амілоїд-бета сприяла розробці ліків для профілактики та лікування хвороби Альцгеймера. Однак на сьогодні фармацевтичні компанії не мали з цим особливого успіху.
Соланезумаб
У 2016 році Eli Lilly припинила випробування препарату Альцгеймера соланезумаб після того, як пацієнти, які приймали його, не продемонстрували ознак поліпшення порівняно з тими, хто приймав плацебо.
Препарат, призначений для зменшення накопичення амілоїдних бляшок на мозку, вивчався у 2129 пацієнтів з діагнозом легкої деменції через хворобу Альцгеймера, яка брала участь у багатонаціональному дослідженні EXPEDITION3.
Хоча дослідження показують, що соланезумаб був ефективним у руйнуванні амілоїд-бета-бляшок, препарат не впливав на когнітивне функціонування.
Verubecestat
У 2017 році Merck припинив випробування препарату Альцгеймера verubecestat, інгібітора розщеплення білка-ферменту 1 (BACE) бета-амілоїду.
У дослідженні 1958 пацієнтів з клінічним діагнозом хвороби Альцгеймера легкого та середнього ступеня тяжкості виявлено, що препарат знижує рівень бета-амілоїду в церебрально-спинномозковій рідині, але не впливає на пам’ять та когнітивні функції.
Випробування було зупинено достроково через відсутність ефективності та побічні явища, включаючи висип, падіння та травми, порушення сну, суїцидальні думки, втрату ваги та зміну кольору волосся.
Альтернативні теорії
Хоча існує кілька рядів доказів, які підтверджують гіпотезу каскаду амілоїдів, але це також має ряд проблем. З одного боку, амілоїд-бета, який накопичується в бляшках, виникає як при нормальному старінні, так і при хворобі Альцгеймера.
З іншого боку, відкладення іншого білка, який називається тау, утворюють клубки, які краще корелюють із когнітивними проблемами при хворобі Альцгеймера, ніж бляшки.
Нарешті, існують інші альтернативні теорії, такі як гіпотеза мітохондріального каскаду, які були запропоновані як пояснення того, що викликає хворобу Альцгеймера.