Зміст
Мутації BRAF - це зміни в ДНК деяких ракових клітин, які можна націлити (лікувати) за допомогою нових цілеспрямованих методів лікування. На відміну від деяких спадкових мутацій, які знайомі людям, таких як мутації BRCA, мутації BRAF зазвичай набуваються після народження в процесі перетворення клітини в ракову клітину. Враховуючи мутації BRAF, виявлені приблизно у половини меланом, ліки, спрямовані на ці мутації, значно покращили рівень виживання метастатичної меланоми. Мутації BRAF також присутні у деяких недрібноклітинних раках легенів, раку товстої кишки та інших типах пухлин. Геномне тестування пухлин має вирішальне значення для того, щоб визначити, чи можуть ці інші типи раку також реагувати на препарати, спрямовані на мутацію.Ми розглянемо, що саме таке мутація BRAF, її частота при різних типах раку, тестування, доступні в даний час варіанти лікування та останні досягнення, такі як потрійна терапія.
Основи
Рак починається, коли серія мутацій генів або інших геномних змін перетворює нормальну клітину в ракову клітину. Деякі з цих мутацій, що називаються "мутаціями драйверів", кодують білки, що сприяють росту пухлини. Ви можете почути термін "мутація, на яку можна націлитись", або "мутація, що діє". Це означає, що мутація або інша зміна ракових клітин може бути націлена на наявний препарат, який може уповільнити або зупинити ріст пухлини.
Онкогени та гени, що пригнічують пухлину
Найчастіше рак розвивається після серії мутацій як онкогенів, так і генів супресорів пухлини. Протоонкогени - це нормальні гени, які кодують білки, важливі для стимулювання росту та поділу клітин. Ці гени в основному активні під час внутрішньоутробного розвитку в матці та на короткий проміжок часу у дорослих для сприяння відновленню тканин. При мутації прото-онкогени стають онкогенами. Ці гени можна сприймати як прискорювач на автомобілі, який застряг у включеному положенні. BRAF - прото-онкоген, який при мутації стає онкогеном; що призводить до безперервного виробництва білків, що стимулюють проліферацію клітин.
Гени, що пригнічують пухлину - це гени, які кодують білки, які функціонують для відновлення пошкодженої ДНК або усунення клітин, які неможливо відновити. Коли ці гени пошкоджені, вони дозволяють аномальним клітинам продовжувати рости і розмножуватися. Гени BRCA є прикладами генів супресорів пухлини.
Ген BRAF
Ген BRAF є прото-онкогеном, виявленим у хромосомі 7, і при мутації стає онкогеном. Ген кодує білок (серин-треонінкіназа), який надсилає сигнали ззовні клітини до ядра, що в свою чергу стимулює ріст клітини. Виявлений у 2002 році, онкоген, як відомо, є важливим фактором розвитку більш ніж одного типу раку.
Хоча BRAF є важливим «рушієм» меланоми, мутація BRAF сама по собі не відповідає за розвиток раку (для розвитку раку потрібна принаймні ще одна мутація). Поодинці мутація може призвести до розвитку доброякісних родимок.
Спадкові проти набутих генних мутацій
Важливо коротко обговорити різницю між набутими (соматичними) мутаціями генів (мутаціями, які набуваються після народження в процесі перетворення клітини в ракову клітину), та спадковими (зародковими) мутаціями, мутаціями, які успадковуються від батьків.
Мутації BRAF, пов'язані з раком, майже завжди є набутими мутаціями. На відміну від мутацій BRCA, яким приділялося багато уваги в останні роки, ці мутації не успадковуються від батьків людини і не може передаватися дітям. Вони присутні лише в ракових клітинах, а не у всіх клітинах організму. Набуті мутації набагато частіше зустрічаються в онкології.
Спадкові (зародкові лінії) проти набуті (соматичні) мутації генів
Типи
Існує більше 30 різних типів мутацій, які можуть виникати в гені BRAF, і найпоширеніші типи мутацій можуть відрізнятися залежно від типу раку.
BRAF V600E та BRAF V600K
З меланомою BRAF V600 E та BRAF V600K становлять приблизно 90% мутацій BRAF (з BRAF V600E на сьогоднішній день найпоширеніший).
Мутації BRAF, не пов’язані з V600
При аденокарциномі легенів приблизно від 50% до 80% мутацій BRAF є варіантами, що не стосуються V600. При колоректальному раку від 22% до 30% є варіантами, не пов’язаними з V600.
Класи мутацій BRAF
Наука перебуває в початковій стадії щодо оцінки різних типів мутацій BRAF щодо лікування та прогнозу. Дослідження 2019 року розглядало мутації BRAF при недрібноклітинному раку легенів; поділяючи їх на три класи з різними клінічними характеристиками. Можливо, у майбутньому конкретні методи лікування будуть розроблені для лікування підмножин мутацій BRAF, а не мутацій BRAF загалом.
Як мутації BRAF сприяють зростанню раку
Ген BRAF кодує білок, який називається B-Raf (є його схемою). Мутації гена BRAF називають "активуючими мутаціями", оскільки мутація призводить до безперервного продукування білка. Постійна присутність білків B-Raf, у свою чергу, призводить до безперервного сигналу для клітини до поділу та росту.
Білки B-Raf є частиною сигнального шляху (RAF-MEK-ERK), який впливає на ріст клітин кількома шляхами. Цей шлях:
- Сприяє розмноженню клітин
- Сприяє виживанню клітин
- Допомагає в диференціації (диференціація - це процес дозрівання клітин таким чином, що вони мають певні функції)
- Допоміжні засоби при міграції (переміщення клітин)
- Пригнічує апоптоз (загибель клітин або саморуйнування)
Цей шлях дуже важливий в утробі матері в процесі ембріогенезу, але при постійній активації у дорослої людини може привести до неконтрольованого росту клітин (рак).
Частина труднощів при лікуванні раку полягає в тому, що ракові клітини - це не просто клон клітин, що постійно зростає, але вони мають інші характеристики, такі як здатність вивільнюватися і поширюватися, уникати загибелі клітин тощо. Вони також постійно змінюються, розвиваючи нові мутації, які можуть дозволити їм уникнути наших сучасних методів лікування.
Клітини раку проти нормальних клітин: чим вони відрізняються?Раки, які можуть мати мутації BRAF
В даний час встановлено, що кілька різних типів раку містять мутації BRAF, хоча частота, а також реакція на інгібітори BRAF варіюються.
Мутації BRAF є прикладом того, як змінюється лікування раку. Раніше рак зазвичай лікували відповідно до типу (наприклад, лікування молочної залози або товстої кишки). Натомість інгібітори BRAF зараз вважаються "агностик пухлини"ліки. Це означає, що ліки можуть працювати різні типи раку (наприклад, меланома, рак легенів та рак товстої кишки) так довго, як ракові клітини мають однаковий тип мутації, відповідальний за зростання росту пухлини.
Читання досліджень про мутації BRAF може заплутати. Коли термін "BRAF дикого типу" або BRAF WT використовується для опису пухлини, він відноситься до раку, який ні мають мутацію BRAF.
Меланома
Мутації BRAF присутні у великій кількості меланом, і їх відкриття призвело до лікування, яке змінило світогляд деяких людей з метастатичною або локально запущеною меланомою (стадія IIIB або стадія IIIC). Присутні приблизно в 40% - 60% меланом, близько 90% - це мутації BRAF V600E, більшість з яких - BRAF V600K.
Мутації BRAF, як видається, частіше зустрічаються у деяких людей та деяких пухлин, зокрема:
- Молоді люди з меланомою
- Пухлини, виявлені на ділянках тіла, які не мають хронічного ураження сонцем (пухлини слизової, такі як анальна меланома, мають високу частоту мутацій BRAF)
- Пухлини, класифіковані як поверхнево поширені або вузликові
Пухлини, які є позитивними за BRAF, також, швидше за все, поширюються на мозок.
Недрібноклітинний рак легенів (аденокарцинома легенів)
Мутації BRAF є у невеликої кількості (приблизно 3%) людей з типом недрібноклітинного раку легенів, який називається аденокарцинома легенів. Цей тип раку легенів найчастіше зустрічається у тих, хто ніколи не палить, жінок та молодих людей, у яких розвивається ця хвороба.
При аденокарциномі легенів мутації BRAF можуть бути при діагностуванні пухлини, але частіше зустрічаються як мутація резистентності - мутація, яка розвивається у раку, який вже лікувався іншою цілеспрямованою терапією (наприклад, інгібітором EGFR). Мутації резистентності дозволяють пухлині, яка раніше контролювалась цілеспрямованою терапією, обійти шлях, націлений препаратом, і почати знову рости.
Колоректальний рак
Мутації BRAF поширені при раку товстої кишки, але в основному трапляються при раку, який є "спорадичним" (негенетичним). Дуже рідко бувають мутації BRAF при спадковому раку товстої кишки, наприклад, у людей, які страждають синдромом Лінча. Таким чином, наявність мутації може надати деяку інформацію про те, чи має рак генетичну основу чи ні.
Пухлини товстої кишки з мутацією BRAF зустрічаються частіше:
- У жінок
- У людей, яким діагностують в більш старшому віці
- У людей, які не мають сімейної історії раку товстої кишки
- У людей з правобічним раком товстої кишки
Хоча в минулому лікування мутацій BRAF при пухлинах товстої кишки було відносно неефективним, новіші потрійні терапії пропонують набагато більше перспектив.
Волохатоклітинний лейкоз
Мутації BRAF відносно поширені при волосатоклітинному лейкозі. Наявність мутації BRAF може допомогти відрізнити волохатоклітинний лейкоз від інших В-клітинних лімфом або лейкозів.
Рак щитовидної залози
Мутації BRAF присутні у великій кількості анапластичних видів раку щитовидної залози (дуже агресивна пухлина, яка була складною для лікування), і до половини папілярного раку щитовидної залози. Мутацій BRAF не виявлено при фолікулярному раку щитовидної залози, медулярних карциномах або доброякісних пухлинах, тому наявність мутації може допомогти розрізнити різні типи раку щитовидної залози.
При папілярному раку щитовидної залози наявність мутації BRAF пов’язана з більш високим ризиком рецидиву та поширення на лімфатичні вузли.
Серозний рак яєчників
Мутації BRAF відносно поширені у людей, які страждають на серозний рак яєчників. Той факт, що інгібітори BRAF можуть бути ефективними для лікування, є ще однією причиною тому всі жінкам, які страждають на рак яєчників, слід пройти обстеження на мутації на додаток до Мутації BRCA.
Генні мутації, не пов’язані з BRCA, пов’язані з раком яєчниківІнші
Мутації BRAF були виявлені в ряді інших видів раку, хоча нечасто (зазвичай менше 3%), і поки невідомо, яке значення мутація може мати щодо лікування. Деякі з них включають:
- Неходжкінська лімфома
- Гострий лімфобластний лейкоз
- Рак жовчних шляхів
- Рак шлунка, шлунково-кишкові шлункові пухлини
- Рак стравоходу
- Епендимома
- Гліома
- Холангіокарцинома
- Гістіоцитоз клітин Лангерганса
- Гангліоневрома
Інші умови, пов’язані з мутаціями BRAF
Хоча мутації BRAF, пов'язані з раком, майже завжди є соматичними (набуті мутації), як набуті, так і спадкові мутації можуть бути відповідальними за деякі не пов'язані з раком стани, такі як кардіофаціокутальний синдром, синдром Нунана, хвороба Ердгейма Честера та гігантський меланоцитарний невус.
Тестування
Тестування на мутації BRAF є критичним як для тих, у кого виявлено мутацію BRAF, так і для тих, хто цього не має. Ті, хто має мутацію, можуть мати право на лікування, яке має значний шанс контролювати рак протягом певного періоду. Проте тестування також важливо для тих, хто не має мутації. Наприклад, використання інгібіторів BRAF при меланомах без мутація BRAF може насправді призвести до прогресування пухлини.
Тестування рекомендується проводити відповідно до рекомендацій щодо меланоми, недрібноклітинного раку легенів, раку товстої кишки, серозного раку яєчників та інших.
Методи
В даний час доступні кілька різних методів тестування на BRAF. Секвенування ДНК (наприклад, секвенування наступного покоління) вимагає часу, але є золотим стандартом, оскільки може виявляти різні типи мутацій BRAF, а також багато інших змін, які можуть бути піддані лікуванню. Можна зробити більш швидкий тест (ПЛР), але виявляє лише мутації V600E.
Тестування пухлини проти рідинної біопсії
Історично, тестування на зразку тканини, отриманої в результаті біопсії, було золотим стандартом. На жаль, біопсія тканин є інвазивною і не завжди можлива. В останні роки простий аналіз крові, який визначає фрагменти ДНК пухлини (безклітинної ДНК) у крові, запропонував додатковий варіант для геномного тестування. Встановлено, що рідкі біоптати в деяких випадках можна порівняти з біоптатами тканин, хоча багато онкологів вважають, що ідеальним є проведення геномних досліджень як на зразках тканин, так і на крові.
Розбіжність
Поняття розбіжності є важливим для людей, які живуть із раком, що перебуває у стадії розвитку. Деякі люди можуть усвідомлювати, що рак молочної залози може змінитися. Наприклад, пухлина, яка колись була позитивною до рецепторів естрогену, може стати негативною (і навпаки), коли вона прогресує або поширюється. Те саме стосується геномних змін, таких як мутації BRAF.
З цієї причини багато онкологів рекомендують повторне тестування пухлина, якщо вона прогресує або поширюється (навіть якщо послідовність наступного покоління проводилась раніше). Також може бути розбіжність у пухлині, така що деякі частини пухлини мають мутацію BRAF, а інші - ні. Потенційна перевага рідких біопсій полягає в тому, що вони можуть виявляти мутації, наявні в пухлині, але не спостерігаються в певній області, яка біоптується.
Поширений сценарій - аденокарцинома легенів, яка прогресує. Оскільки BRAF зазвичай розвивається як мутація резистентності, це може ні бути присутнім при первинному тестуванні, але може бути присутнім, коли пухлина прогресує.
Раки постійно змінюються і розвивають нові мутації. При меланомі метастази, швидше за все, є BRAF-позитивними, ніж первинна пухлина.
Наслідки лікування (інгібітори BRAF / MEK)
Є кілька важливих наслідків лікування, пов’язаних із наявністю мутацій BRAF; що підкреслює важливість тестування. Не тільки деякі пухлини, які є BRAF позитивними пухлинами, можуть лікуватися цілеспрямованою терапією для контролю росту раку, але пухлини, що містять мутації BRAF, можуть по-різному реагувати на інший такі форми лікування, як хіміотерапія або імунотерапія. Наявність мутацій BRAF може також надавати інформацію про прогноз пухлини, оскільки пухлини, що містять мутації BRAF, можуть поводитися по-різному клінічно.
Інгібітори BRAF
Інгібітори BRAF - це ліки, спрямовані на шляхи, якими клітини раку ростуть у пухлинах, що містять мутації BRAF. На відміну від хіміотерапевтичних препаратів, ці ліки не «вбивають» ракові клітини, а навпаки, контролюють ріст пухлини, перериваючи сигнальний шлях, що веде до росту та поділу клітин. Таким чином, вони (як правило) не «виліковують» рак, але іноді можуть контролювати ріст раку протягом значного періоду часу.
Комбінована терапія
Інгібітори BRAF найчастіше використовуються разом з ліками, що пригнічують ріст пухлини в інших точках сигнального шляху (наприклад, інгібітори МЕК).Цікаво, що додавання інгібітора MEK до інгібітора BRAF насправді пов’язане з менше побічні ефекти, ніж використання лише інгібітора BRAF. Також ця комбінація діє протягом більш тривалого періоду часу.
Потрійна терапія
Як при меланомі, так і при раку товстої кишки поєднання інгібітора BRAF та інгібітора MEK з іншим препаратом показало перспективність у клінічних випробуваннях.
Інгібітори BRAF
Зараз існує три затверджені інгібітори BRAF. Ці препарати безпосередньо атакують білок, кодований мутованим геном BRAF.
- Зелбораф (вемурафеніб): це був перший препарат, затверджений в 2011 році для мутацій BRAF V600E
- Тафлінар (дабрафеніб): Тафлінар був затверджений (у поєднанні з мекіністом) у 2013 році як для мутацій V600 E, так і для V600K
- Брафтові (енкорафеніб)
Інгібітори МЕК
- Мекініст (траметиніб)
- Котеллік (кобіметиніб)
- Мектові (бініметиніб)
Метастатична меланома
При метастатичній меланомі використання комбінації інгібітора BRAF та інгібітора MEK стало для багатьох людей «ігровим фактором». Серед тих, хто отримував лікування, відповідатимуть майже дві третини людей з пухлинами, які, як виявилося, мають позитивний BRAF. Нові комбінації (наприклад, комбінація Брафтові та Мектові) можуть працювати навіть краще або призвести до більш тривалого контролю. Порівняно з попереднім золотим стандартом (хіміотерапевтичним препаратом дакарбазином) ці цілеспрямовані методи лікування можуть збільшити як прогресування, так і загальну виживаність.
На жаль, рак майже завжди стає стійким до цих ліків через певний проміжок часу; зазвичай протягом року.
Нестабільність
В даний час існує затруднення у виборі найкращого лікування для людей з метастатичною меланомою з мутацією BRAF. Цільова терапія має високі шанси на роботу, але лише на деякий час контролює захворювання. На відміну від цього, імунотерапія рідше спрацьовує, але в деяких випадках може контролювати захворювання протягом тривалого періоду часу; щось, що називають не ліками, а "довговічна реакція.’
Цільова терапія (інгібітори BRAF плюс МЕК) при метастатичній меланомі має високий рівень відповіді, але триває в середньому лише близько року. Імунотерапія має нижчий рівень відповіді, але іноді набагато більшу тривалість дії.
Потрійна терапія
Тривають клінічні випробування, що оцінюють комбінацію цілеспрямованої терапії (інгібітори BRAF та MEK) з імунотерапевтичними препаратами, відомими як інгібітори контрольної точки (інгібітори PD-1 та PD-L1). Сюди входять кілька перспективних досліджень, опублікованих у червні 2019 року, які припускають, що принаймні для деяких людей комбінація може призвести до більш тривалої реакції:
- Поєднання Тафлінару та Мекіністу плюс Кейтруда (пембролізумаб)
- Комбінація Zelboraf та Cotellic плюс Tecentriq (атезолізумаб)
III стадія меланоми
Комбінація інгібітора BRAF та інгібітора MEK також може застосовуватися у людей з локально поширеною меланомою (наприклад, стадія IIIB та стадія IIIC) для зменшення ризику рецидивів (ад'ювантна терапія).
Ад'ювантна терапія меланомиРак легенів
Комбінація інгібітора BRAF Тафлінар та інгібітора MEK Мекініст схвалена для лікування недрібноклітинного раку легенів з мутацією BRAF V600E із ступенем відповіді в дослідженнях 64%. Рекомендації також рекомендують уникати імунотерапії першої лінії у людей з мутаціями BRAF (Keytruda), навіть якщо рівні PD-L1 високі, оскільки люди з мутаціями BRAF, як видається, менш схильні реагувати.
Колоректальний рак
Велика кількість неспадкових раків товстої кишки мають мутації BRAF, але дослідження з використанням комбінації інгібіторів BRAF та MEK показали низький рівень відповіді (приблизно 5% лише при інгібуванні BRAF та 12% при комбінації).
Раніше вважалося, що наявність мутації BRAF може призвести до того, що рак товстої кишки навряд чи реагує на інгібітор EGFR, але, схоже, це залежить від інших генетичних змін пухлини. При раку товстої кишки пухлини, які мають мутацію BRAF, але не мутацію KRAS, можуть погано реагувати на інгібітори EGFR, такі як цетуксимаб або панітумумаб).
Інгібітори BRAF + MEK + EGFR
Дослідження 2019 року показало, що використання потрійної терапії інгібітором BRAF Мектові, інгібітором MEK Брафтові та інгібітором EGFR Ербітукс (цетуксимаб) призвело до більш високого рівня відповіді та значно більш тривалого виживання серед людей з мутацією BRAF V600E.
Опір
На жаль, більшість пухлин вчасно стають стійкими до цілеспрямованої терапії. Проводиться дослідження з оцінки мутацій резистентності, які розвиваються з надією, що подальші мішені можуть бути ідентифіковані та оброблені при виникненні резистентності.
Слово з дуже добре
Наука про мутації BRAF молода, хоча вже є схвалення, які можуть продовжити як тривалість, так і якість життя деяких людей, які мають пухлини з мутаціями. Геномне тестування не тільки дозволяє більшій кількості людей отримувати ефективні методи лікування, але це покращує наше розуміння природної історії раку; те, що є важливим, оскільки розробляються нові методи лікування для боротьби з хворобою.
Оскільки наука просувається настільки стрімко, проте будь-якому лікарю важко бути в курсі всіх змін при всіх видах раку. Дізнатися про свою хворобу, отримати другу (або третю думку), поставити під сумнів потенційні клінічні випробування та захистити себе - все це важливо для отримання найкращої можливої допомоги для вашого раку.
Як захищати себе як онкологічного хворого