Зміст
- Спадковий рак молочної залози
- Мутації генів, не пов’язаних з BRCA
- Генетичне тестування на рак молочної залози
- Підтримка спадкового раку молочної залози
На додаток до мутацій гена BRCA1 та BRCA2, деякі з них включають мутації в ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 та інших. Давайте розглянемо, наскільки важливі ці мутації, не пов’язані з BRCA1 / BRCA2, при сімейному раку молочної залози, а також деякі особливості тих, які зустрічаються частіше.
Спадковий рак молочної залози
В даний час вважається, що від 5 до 10 відсотків раку молочної залози є генетичними або сімейними (хоча це число може змінюватися, коли ми дізнаємось більше), але не всі з цих видів раку обумовлені мутацією BRCA.
Щонайбільше, 29 відсотків (і, швидше за все, набагато менше) спадкових ракових захворювань молочної залози дають позитивний результат на мутації гена BRCA1 або BRCA2, і багато людей проводять тестування на інші відомі генетичні зміни.
Оскільки наука, яка стоїть за спадковим раком, викликає тривогу, не кажучи вже про заплутану та неповну, корисно розпочати з розмови про біологію генних мутацій та про те, як ці зміни в ДНК відіграють певну роль у розвитку раку.
Спадкові та набуті генні мутації
Говорячи про мутації, важливо розрізняти спадкові та набуті генні мутації.
Придбані або соматичні мутації генів приділяють велику увагу в останні роки, оскільки ці мутації спричиняють зміни, що зумовлюють ріст раку. Цілеспрямована терапія, ліки, спрямовані на конкретні шляхи, пов’язані з цими змінами, значно покращили лікування деяких видів раку, таких як рак легенів.
Однак придбані мутації відсутні з народження, а навпаки, утворюються в будь-який час після народження в процесі перетворення клітини в ракову клітину. Ці мутації впливають лише на деякі клітини в організмі. Вони не успадковуються від батьків, а скоріше «набуваються», оскільки ДНК в клітинах піддається пошкодженню навколишнього середовища або в результаті нормальних обмінних процесів організму.
Навпаки, успадковані або зародкові мутації - це генетичні зміни, з якими народжуються люди і які передаються від одного або обох батьків. Ці мутації впливають на всі клітини організму. Саме ці успадковані мутації (та інші генетичні зміни) можуть збільшити ймовірність того, що людина захворіє на рак, і врахувати так званий спадковий або сімейний рак молочної залози.
Спадкові (зародкові лінії) та набуті (соматичні) мутації генівЯк спадкові мутації генів підвищують ризик раку?
Багато людей задаються питанням, як саме аномальний ген або їх комбінації можуть призвести до раку молочної залози, і коротке обговорення біології є корисним для розуміння багатьох питань, наприклад, чому не кожен, хто має ці мутації, розвиває рак.
Наша ДНК - це план або код, який використовується для виробництва білків. Коли карта або код неправильні (наприклад, "написи" в певному гені), це дає неправильні вказівки щодо синтезу білка. Тоді аномальний білок не може виконувати свою звичну роботу. Не всі генні мутації підвищують ризик розвитку раку, а насправді більшість із них це не робить. Мутації в генах, що відповідають за ріст і поділ клітин, або "мутації драйверів" - це те, що сприяє росту раку. Існує два основних типи генів, які при мутації можуть призвести до неконтрольованого росту, відомого як рак: онкогени та гени, що пригнічують пухлину.
Деякі гени, асоційовані з вищим ризиком раку молочної залози, є генами-супресорами пухлини. Ці гени кодують білки, які функціонують для відновлення пошкодження ДНК в клітинах (пошкодження токсинами в навколишньому середовищі або нормальних метаболічних процесів у клітинах), служать для усунення клітин, які неможливо відновити, або регулюють ріст іншими способами. Гени BRCA1 і BRCA2 є генами-супресорами пухлини.
Багато з цих генів є аутосомно-рецесивними, що означає, що кожна людина успадковує по одній копії гена від кожного з батьків, і обидві копії мутують для збільшення ризику раку. Спрощено, це означає, що комбінація генетичних факторів та факторів навколишнього середовища (набута мутація іншого гена) повинна діяти разом, що призведе до розвитку раку. До цього, як правило, має статися кілька мутацій, щоб клітина перетворилася на ракову клітину.
Що означає мати генетичну схильність до ракуПроникнення генів
Не всі генні мутації або генетичні зміни в однаковій мірі збільшують ризик раку молочної залози, і це є важливою концепцією для тих, хто розглядає питання генетичного тестування, особливо, оскільки багато людей чули про дуже високий ризик мутацій BRCA. Пенетрантність генів визначається як частка людей з мутацією, які зазнають захворювання (у цьому випадку розвивається рак молочної залози).
Для деяких мутацій ризик раку молочної залози дуже високий. Для інших ризик може бути збільшений лише в 1,5 рази. Це важливо розуміти, говорячи про можливі профілактичні варіанти.
Епігенетика
Іншим важливим поняттям, яке є важливим для розуміння генетики та раку, хоча і занадто складне для детального вивчення тут, є епігенетика. Ми дізналися, що зміни в ДНК, які не передбачають змін пар основ (нуклеотидів) або "букв", що кодують білок, можуть бути настільки ж важливими для розвитку раку. Іншими словами, замість структурних змін у хребті ДНК можуть відбуватися молекулярні зміни, які змінюють спосіб читання або вираження повідомлення.
Мутації генів, не пов’язаних з BRCA
Мутації генів BRCA є найбільш відомими генетичними аномаліями, пов'язаними з раком молочної залози, але було ясно, що є жінки, які схильні до раку молочної залози на основі їх сімейної історії, які мають негативний результат.
Дослідження 2017 року показало, що мутації BRCA становлять лише від 9 до 29 відсотків спадкового раку молочної залози. Навіть коли було проведено тестування на ще 20 - 40 відомих мутацій, лише від 4 до 11 відсотків жінок дали позитивні результати. Іншими словами, від 64 до 86 відсотків жінок, які підозрюють у спадковому раку молочної залози, мали негативні результати як для мутацій BRCA, так і від 20 до 40 інших.
Не-BRCA1 / BRCA2 Сімейний рак молочної залози
Наші знання про генні мутації, що підвищують ризик раку молочної залози, все ще неповні, але зараз ми знаємо, що існує принаймні 72 генні мутації, пов’язані із спадковим раком молочної залози. Вважається, що ці мутації (та інші, ще не виявлені) відповідальні за 70-90% спадкових раків молочної залози, що дають негативний результат на мутації гена BRCA. Для опису цих інших мутацій було введено абревіатуру BRCAX BRCA1 BRCA2 - сімейний рак молочної залози.
72 Генетичні мутації, пов’язані зі спадковим раком молочної залозиНаведені нижче генетичні відхилення відрізняються за частотою, величиною ризику, типом раку молочної залози, з яким вони пов’язані, та іншими видами раку, пов’язаними з мутаціями.
Більшість із цих видів раку молочної залози за своїми характеристиками схожі на такі (як тип раку, статус рецепторів естрогену та статус HER2) до неспадкових або спорадичних видів раку молочної залози, але є винятки. Наприклад, деякі мутації сильніше пов'язані з потрійним негативним раком молочної залози, включаючи мутації в БАРД1, BRCA1, BRCA2, PALB2, іRAD51D.
Змінність у межах мутацій
Не всі люди, які мають такі мутації генів, однакові. Загалом можуть існувати сотні способів мутації цих генів. У деяких випадках ген продукує білки, які пригнічують ріст пухлини, проте білки будуть функціонувати не так добре, як нормальний білок. При інших мутаціях білок може взагалі не вироблятися.
BRCA (Короткий огляд для порівняння)
Мутації гена BRCA 1 та мутації гена BRCA2 пов'язані з підвищеним ризиком розвитку раку молочної залози, а також деяких інших видів раку, хоча ці дещо відрізняються за цим ризиком.
У середньому 72 відсотки жінок, які мають мутації BRCA1, і 69 відсотків, які мутували гени BRCA2, розвинуть рак молочної залози до 80 років.
Крім того, рак молочної залози, пов'язаний з цими мутаціями, може відрізнятися. Рак молочної залози у жінок, які мають мутації BRCA1, частіше буває потрійно негативним. Близько 75 відсотків мають негативні рецептори естрогену, і вони також менш схильні до HER2-позитивних. Вони також частіше мають вищий ступінь пухлини. Рак молочної залози у жінок з мутацією BRCA2, навпаки, подібний до раку у жінок, які не є носіями мутації гена BRCA.
Ген ATM (ATM серин / треонінкіназа)
Ген ATM кодує білки, які допомагають контролювати швидкість росту клітин. Вони також допомагають у відновленні пошкоджених клітин (клітин, які зазнали пошкодження ДНК від токсинів), активуючи ферменти, що відновлюють цю шкоду.
Ті, у кого є дві копії мутованого гена, мають рідкісний аутосомно-рецесивний синдром, відомий як атаксія-телеангіектазія. При атаксії-телеангіектазії дефектні білки не тільки збільшують ризик раку, але призводять до того, що деякі клітини мозку занадто рано відмирають, що призводить до прогресуючого нейродегенеративного розладу.
Люди, які мають лише одну мутовану копію гена (приблизно 1 відсоток населення), мають ризик розвитку раку молочної залози від 20 до 60 відсотків протягом усього життя.
Вважається, що люди, які мають цю мутацію, схильні до раку молочної залози в ранньому віці, а також до розвитку двостороннього раку молочної залози.
Скринінг раку молочної залози за допомогою МРТ молочної залози рекомендується починати з 40 років, і жінки, можливо, захочуть розглянути питання про профілактику мастектомії. Люди з одним мутованим геном АТМ, схоже, також схильні до раку щитовидної залози та підшлункової залози і більш чутливі до радіації.
PALB2
Мутації гена PALB2 також є важливою причиною спадкового раку молочної залози. Ген PALB2 кодує білок, який працює спільно з білком BRCA2 для відновлення пошкодженої ДНК в клітинах. Загалом, ризик розвитку раку молочної залози з мутацією PALB2 протягом усього життя сягає 58 відсотків, хоча це може різнитися залежно від віку. Ризик становить у 8 - 9 разів у середньому для жінок віком до 40 років, але приблизно в 5 разів у середньому для жінок старше 60 років.
Серед тих, хто несе одну копію гена, 14 відсотків захворіють на рак молочної залози до 50 років і 35 відсотків до 70 років (менше, ніж при мутаціях BRCA).
Люди, які мають мутацію PALB2 і страждають на рак молочної залози, можуть мати вищий ризик смерті від цієї хвороби.
Люди, які успадковують 2 копії мутованого гена PALB2, мають тип анемії Фанконі, що характеризується дуже низьким рівнем еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів.
CHEK2
Ген CHEK2 кодує білок, який активується при пошкодженні ДНК. Він також активує інші гени, що беруть участь у відновленні клітин.
Ризики протягом життя для носіїв усікаючих мутацій CHEK2 становлять 20 відсотків для жінки, яка не постраждала від родича, 28 відсотків для жінки з одним постраждалим родичем другого ступеня, 34 відсотка для жінки з одним постраждалим родичем першого ступеня та 44 відсотка для жінка з постраждалим родичем першого та другого ступеня.
Як для чоловіків, так і для жінок ген також збільшує ризик раку товстої кишки та неходжкинської лімфоми.
CDH1
Мутації CDH1 викликають стан, відомий як спадковий синдром раку шлунка.
Люди, які успадковують цей ген, мають до 80% ризику розвитку раку шлунка та до 52% для розвитку часточкового раку молочної залози.
Ген кодує білок (епітеліальний кадгерин), який допомагає клітинам злипатися один з одним (одна з відмінностей між раковими клітинами та нормальними клітинами полягає в тому, що ракові клітини не мають цих адгезійних хімікатів, які змушують їх липнути). Раки у людей, які успадковують цю мутацію, частіше метастазують.
ПТЕН
Мутації гена PTEN є однією з найпоширеніших мутацій гена-супресора пухлини. Ген кодує білки, які регулюють ріст клітин, а також допомагає клітинам злипатися.
Мутації гена збільшують ризик відламування ракових клітин від пухлини та метастазування. PTEN асоціюється з синдромом, який називається синдромом пухлини гамартоми PTEN, а також синдромом Коудена.
Жінки, які мають мутацію PTEN, мають довічний ризик розвитку раку молочної залози до 85 відсотків, а також мають підвищений ризик доброякісних змін грудей, таких як фіброзно-кістозна хвороба, аденоз та внутрішньопротоковий папіломатоз.
Мутації також пов'язані з підвищеним ризиком раку матки (і доброякісної міоми матки), раку щитовидної залози, раку товстої кишки, меланоми та раку простати.
Не пов'язані з раком симптоми включають великий розмір голови (макроцефалію) та схильність до утворення доброякісних пухлин, відомих як гамартоми.
STK11
Мутації STK11 пов'язані з генетичним станом, відомим як синдром Пеутца-Єгера. STK11 - ген супресору пухлини, який бере участь у зростанні клітин.
На додаток до підвищеного ризику раку молочної залози (при життєвому ризику до 50 відсотків), синдром несе підвищений ризик багатьох видів раку, деякі з яких включають рак товстої кишки, рак підшлункової залози, рак шлунка, рак яєчників, рак легенів, рак матки та багато іншого.
До неракових станів, пов’язаних з мутацією, належать неракові поліпи в травному тракті та сечовидільній системі, веснянки на обличчі та всередині рота тощо. Скринінг раку молочної залози часто рекомендується жінкам, починаючи з 20 років, і часто з МРТ з мамографією або без неї.
TP53
Ген TP53 кодує білки, які зупиняють ріст аномальних клітин.
Ці мутації надзвичайно поширені при раку, с придбані мутації гена p53 виявляються приблизно у 50 відсотків випадків раку.
Спадкові мутації зустрічаються рідше і пов’язані із станами, відомими як синдром Li-Fraumeni, або Li-Fraumeni-подібний синдром (що має менший ризик раку). Більшість людей, які успадковують мутацію, розвивають рак у віці до 60 років, і, крім раку молочної залози, схильні до розвитку раку кісток, раку надниркових залоз, раку підшлункової залози, раку товстої кишки, раку печінки, пухлин головного мозку, лейкемії тощо. Нерідкі випадки, коли у людей з мутацією розвивається більше одного первинного раку.
Вважається, що спадкові мутації гена p53 становлять близько 1 відсотка випадків спадкового раку молочної залози. Рак молочної залози, пов'язаний з мутацією, часто є HER2 позитивним і має високий ступінь пухлини.
Синдром Лінча
Синдром Лінча або спадковий неполіпозний колоректальний рак асоціюється з мутаціями кількох різних генів, включаючи PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 та EPCAM.
Зокрема, PMS2 асоціюється з подвійним ризиком раку молочної залози. Ген функціонує як ген супресора пухлини, кодуючи білок, який відновлює пошкоджену ДНК.
На додаток до раку молочної залози, ці мутації несуть високий ризик раку товстої кишки, яєчників, матки, шлунка, печінки, жовчного міхура, тонкої кишки, нирок та мозку.
Інші мутації
Є ще кілька генних мутацій, пов’язаних із підвищеним ризиком розвитку раку молочної залози, і, як очікується, найближчим часом буде виявлено більше. Деякі з них включають:
- БРІП1
- БАРД1
- MRE11A
- NBN
- RAD50
- RAD51C
- SEC23B
- BLM
- МУТИХ
Генетичне тестування на рак молочної залози
На даний момент доступне тестування на мутації генів BRCA, а також мутацій ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B і TP53, причому ця область, як очікується, розшириться найближчим часом різко.
Однак наявність цих тестів викликає багато питань. Наприклад, у кого може бути спадковий рак молочної залози і кого слід обстежити? Що робити, якщо ви виявите позитивний тест на один із цих генів?
В ідеалі будь-яке тестування повинно проводитись лише під керівництвом та допомогою генетичного консультанта. Цьому є дві причини.
Одне з них полягає в тому, що дізнатися, що ви носите мутацію, яка може збільшити ваш ризик, може бути руйнівним, і керівництво того, хто знає про рекомендовані методи лікування та скринінгу, є безцінним.
Як зазначалося раніше, деякі мутації призводять до високого ризику, а інші набагато нижчого. Деякі мутації можуть викликати більше занепокоєння раніше в житті (скажімо, у ваші 20-ті роки), тоді як інші можуть не вимагати раннього обстеження. Генетичний консультант може допомогти вам дізнатися про те, що в даний час рекомендується щодо скринінгу на вашу конкретну мутацію, беручи до уваги будь-які інші фактори ризику, які ви можете мати.
Інша причина, через яку генетичне консультування є настільки важливим, полягає в тому, що у вас може бути значний ризик розвитку раку молочної залози, навіть якщо ваші тести негативні. Ще потрібно багато чому навчитися, і генетичний консультант може допомогти вам переглянути вашу сімейну історію, щоб з’ясувати, чи несете ви високий ризик, незважаючи на негативні тести, і відповідно спланувати скринінг.
Генетичне тестування на рак молочної залозиПідтримка спадкового раку молочної залози
Подібно до того, як людям, у яких діагностовано рак молочної залози, потрібна підтримка, тим, хто носить гени, що підвищують ризик, потрібна підтримка. На щастя, є організації, які зосереджуються саме на підтримці людей у цій ситуації.
Одна організація, FORCE, що є абревіатурою від Facing Our Risk of Cancer Empowered, пропонує довідкову лінію, дошку оголошень та інформацію для тих, хто стикається зі спадковим раком.
Інші організації та спільноти підтримки допомагають людям впоратися з рішеннями, пов’язаними з діагнозом спадкового раку молочної залози.
Термін "попередник" був введений FORCE для опису людей, які переживають схильність до раку молочної залози. Якщо у цій ситуації ви стикаєтесь, ви не самотні, і, використовуючи хештег #previvor, ви можете знайти багатьох інших у Twitter та інших соціальних мережах.
Слово з дуже добре
Це може бути приголомшливим, коли дізнатись про безліч різних генних мутацій, які підвищують ризик раку молочної залози за межі мутацій BRCA, але ці "інші" мутації мають важливе значення, знаючи, що мутації BRCA становлять відносну меншість сімейних раків молочної залози. У той же час наука, яка розглядає спадковий рак молочної залози, все ще перебуває в зародковому стані, і тут є чому повчитися. Якщо ви стурбовані тим, що у вас може виникнути мутація або ви дізналися, що це так, корисно навчитися якомога більше. Спадкові онкологічні організації, такі як FORCE, можуть не лише надати вам додаткову інформацію, але й допоможуть зв’язатися з іншими, хто зіткнувся з подорожжю з подібними питаннями та проблемами.