Зміст
Псевдопрогресія раку або очевидне погіршення раку, коли він фактично покращується, є відносно новою концепцією в лікуванні раку. За винятком типу раку головного мозку, лише до впровадження препаратів імунотерапії, таких як інгібітори контрольних точок, спочатку спостерігалося збільшення розмірів пухлин у дослідженнях зображень, лише зменшення розміру (або кількості метастазів) ) пізніше.Псевдопрогресію важливо розуміти і управляти належним чином, оскільки її слід відрізняти від справжньої прогресії. Із справжнім прогресуванням продовження інгібіторів контрольних точок продовжувало б неефективну терапію. Але продовження інгібіторів контрольних точок з псевдопрогресією є важливим, оскільки пухлини зрештою реагують на ці препарати, іноді з різкими та тривалими реакціями (стійке поліпшення стану раку).
Огляд
Введення препаратів для імунотерапії змінило ситуацію в лікуванні раку, але принесло із собою незрозумілі концепції (принаймні часто) з попередніми варіантами лікування. Деякі з них включають:
- Міцні відгуки: "Тривала реакція" - це термін, який означає реакцію на лікування, яке є тривалим. Ряд людей (але все ще меншість) з дуже запущеними видами раку бачили, як їх пухлини добре контролюються, і іноді повністю зникають без підтвердження повернення. А з інгібіторами контрольних точок, на відміну від лікування, такого як хіміотерапія, лікування може продовжувати діяти навіть після припинення прийому ліків. Навіть розмовляли про те, що деякі люди, які отримують ці препарати, можуть вилікуватися від раку 4 стадії. Це не дивно; були рідкісні випадки спонтанної ремісії раку, і механізм, схоже, подібний до механізму імунотерапії.
- Гіперпрогресія: У невеликого відсотка людей прийом інгібіторів контрольних пунктів призвів до дуже швидкого зростання їх раку - більш швидкого, ніж можна було б очікувати, якби рак прогресував своїми темпами.
- Псевдопрогресія: Псевдопрогресія раку відноситься до збільшення розміру пухлини або кількості метастазів на візуалізаційних тестах, тобто ні внаслідок зростання або поширення раку.
На жаль, хоча існують тести, які можуть допомогти передбачити, хто найкраще реагуватиме на ці препарати, наразі немає жодних об’єктивних способів передбачити, у кого може розвинутися гіперпрогресія чи псевдопрогресія.
Визначення псевдопрогресії
Не існує загальновизнаного визначення псевдопрогресії, і точне визначення залежить від досліджень.
У дослідженні 2019 року, яке вивчало людей з недрібноклітинним раком легенів, діагностували псевдопрогресію, якщо відповідь, визначену критеріями відповіді при твердих пухлинах (RECIST), відбувалась після прогресування, визначеного RECIST, із зменшенням найбільшого діаметра цільових уражень на щонайменше 30% з моменту визначення прогресування (не від вихідного рівня).
У дослідженні 2018 року у людей з метастатичною меланомою псевдопрогресія визначалася як збільшення навантаження на пухлини на візуалізацію на 25% або більше на 12 тижні, що не підтвердилося як прогресуюче захворювання на пізніх дослідженнях візуалізації.
Механізм
Псевдопрогресія може виникнути через декілька механізмів:
Імунна інфільтрація
Вважається, що псевдопрогресія часто обумовлена імунними клітинами, які інфільтруються та оточують пухлину у відповідь на препарати імунотерапії. У той час як розмір пухлини може здаватися, що збільшується в розмірах під час тестів візуалізації, очевидне збільшення може бути пов’язано з тим, що тести візуалізації виявляють як пухлину і навколишні імунні клітини. На зразках біопсії, взятих під час псевдопрогресії, фактичний розмір пухлини, можливо, насправді значно зменшився.
Коли під час візуалізації з псевдопрогресією спостерігаються нові метастази, вважається, що невеликі метастази (мікрометастази) вже були до початку імунотерапії, але завдяки оточуючим імунним клітинам зараз є достатньо великими, щоб їх можна було побачити під час візуалізаційних досліджень.
Хоча це поняття заплутане, ми бачили, як імунні клітини можуть викликати "масу" в інших умовах в минулому. Збільшені лімфатичні вузли або «набряклі залози», які часто виявляються при вірусних інфекціях або стрептококковому горлі, пов’язані з накопиченням імунних клітин у вузлах.
Поняття псевдопрогресії може бути складним для розуміння, оскільки вимагає від нас думати про пухлини по-новому. У минулому більшість дискусій про рак були зосереджені лише на пухлині. В даний час ми дізнаємось, що мікросередовище пухлини- "нормальні" клітини в районі, що оточує пухлину, відіграють дуже важливу роль як у зростанні пухлини, так і у відповіді на лікування. Саме це мікросередовище пухлини, ймовірно, відповідає за результати, виявлені при псевдопрогресії, принаймні в деяких випадках.
Затримка відповіді
Розуміння того, як діють препарати імунотерапії (інгібітори контрольної точки) порівняно з іншими методами лікування раку, також корисно, коли розглядається відповідь на ці препарати. Такі методи лікування, як хіміотерапія та опромінення, спричиняють загибель ракових клітин майже відразу після лікування, і реакція може бути помітна швидко. Оскільки інгібітори контрольних пунктів працюють, по суті знімаючи гальма з власної імунної системи організму, це може зайняти більше часу, щоб ці методи лікування спрацювали. Як тільки імунні клітини здатні розпізнавати ракові клітини, вони повинні розмножуватися, а також подорожувати, щоб проникнути в пухлину, перш ніж спричинити загибель ракових клітин. Протягом цього часу пухлина може продовжувати рости (затримка відповіді) перед тим, як відповісти на препарат.
Інгібітори контрольної точки та псевдопрогресія
Псевдопрогресія, пов’язана з імунотерапією, вперше була відзначена у людей з метастатичною меланомою, які отримували інгібітор контрольної точки Yervoy (іпілімумаб). З тих пір явище спостерігалося і в інших препаратів цієї категорії. Існує три підкатегорії інгібіторів контрольних пунктів, які в даний час затверджені FDA для лікування раку (хоча з різними показаннями).
Інгібітори PD-1:
- Кейтруда (пембролізумаб)
- Opdivo (рівеньлумаб)
- Лібтайо (цеміплімаб)
Інгібітори PD-L1:
- Tecentriq (атезолізумаб)
- Імфінці (дурвалумаб)
- Бавенсіо (авелумаб)
Інгібітор CTLA-4:
- Yervoy (іпілімумаб)
Гліобластома (рак мозку) та псевдопрогресія
Хоча ця стаття зосереджена на інгібіторах контрольних точок та псевдопрогресії, вона вже деякий час спостерігається при гліобластомі (різновиді раку головного мозку) і тим більше при нових видах лікування. Люди з гліобластомою, які отримували комбінацію хіміотерапевтичного препарату Темодор (темозоломід) та опромінення, мають високу частоту псевдопрогресії. Це відрізняється від псевдопрогресії, обговореної нижче, тим, що такі тести, як перфузійна МРТ, можуть використовуватися для відмежування псевдопрогресії від справжньої прогресії.
Цільова терапія та псевдопрогресія
Збільшення розміру пухлин з наступною стабілізацією спостерігалося також при застосуванні препаратів цілеспрямованої терапії, відомих як інгібітори тирозинкінази. Насправді це причина, чому ці препарати іноді продовжують, навіть якщо рак, як видається, прогресує в дослідженнях візуалізації. Хіміотерапія, як правило, є ліками, що вбивають клітини, які дають хворим на рак з метою знищення в основному ракових клітин, але неминуче вбивають і деякі нормальні клітини. Цільова терапія є більш конкретною, оскільки вона призначена для ураження певного білка - зазвичай в результаті мутації - ракової клітини і, отже, знищення поганих клітин більш спрямованим способом. Нарешті, імунотерапія розв’язує власні захисні клітини організму для боротьби з раком, в більшості випадків також більш конкретно.
Раки, для яких була задокументована псевдопрогресія
Псевдопрогресія спостерігалась у ряду різних видів раку, які лікували інгібіторами контрольної точки, включаючи:
- Меланома
- Недрібноклітинний рак легенів
- Лімфома Ходжкіна
- Рак сечового міхура (уротеліальна карцинома)
- Рак нирок (нирково-клітинний рак)
Випадковість
Частоту псевдопрогресії дещо важко визначити, оскільки не існує загальновизнаного визначення, а показники різняться залежно від досліджень. Також частота захворюваності різниться між різними типами раку.Що ще впевненіше, так це те, що, ймовірно, як поява псевдопрогресії, так і наше розуміння явища зростатимуть із поширенням цих препаратів.
Меланома
Частота псевдопрогресії при імунотерапії виявляється найвищою для меланоми, показники коливаються від 4% до 10% залежно від дослідження.
Рак легенів
Велике дослідження 2019 року, опубліковане в Журнал торакальної онкології вивчав відповіді на Opdivo (рівеньлумаб) у людей, які лікувались на запущений недрібноклітинний рак легенів. У дослідженні 20% людей відповіли на препарат, тоді як 53% зазнали прогресування. Частота псевдопрогресії становила 3% і найчастіше спостерігалася на початку (1 місяць), а реакція спостерігалася через 3 місяці.
Різне дослідження 2018 року, опубліковане в Онкологія JAMA виявили, що захворюваність становить 4,7%.
Інші раки
Псевдопрогресія також нечасто відзначалася при раку нирок (нирково-клітинна карцинома) та раку сечового міхура (уротеліальна карцинома). Оскільки перший препарат для імунотерапії був схвалений проти раку молочної залози в 2019 році, деякий час не буде відомо, яка справжня частота цих інших видів раку.
Коли це відбувається?
Псевдопрогресія найчастіше зустрічається в перші тижні після початку лікування імунотерапією, але спостерігається вже через 12 тижнів після початку лікування. Середній час відповіді на візуалізаційні тести (коли пухлина починає зменшуватися в розмірах при скануванні) становить 6 місяців.
Діагностика
Перед початком імунотерапії важко зрозуміти, чи може статися псевдопрогресія. Хоча існують тести, які мають певне значення для прогнозування того, хто може реагувати на ці препарати (такі як рівні PD-L1 (експресія), навантаження на мутацію пухлини, інфільтруючі пухлину лімфоцити тощо), ці тести не асоціюються з наявністю відсутність псевдопрогресії на сьогоднішній день.
Тому, як правило, доки при скануванні не виявляється збільшення розміру пухлини, можна запідозрити діагноз псевдопрогресії. У той час стає важливим намагатися відрізнити псевдопрогресію від справжнього прогресування пухлини; процес, який досі є складним, незважаючи на розробку розроблених критеріїв імунної відповіді.
Тести зображень
Вважалося, що, оскільки ПЕТ-сканування є "функціональним тестом" (вони виявляють метаболічну активність пухлини) замість "структурного" тесту (наприклад, КТ або МРТ), ПЕТ-сканування може допомогти відрізнити псевдопрогресію від справжнього прогресування. На жаль, інфільтрація імунних клітин у пухлину та навколо неї може призвести до посиленої метаболічної активності, а результати ПЕТ-сканування можуть імітувати справжнє прогресування пухлини.
У деяких випадках зміни в тестах візуалізації можуть свідчити про те, що справжній прогрес є більш вірогідним. Нові метастази в органах, де раніше не було метастазів (наприклад, у мозок, кістки або інші органи), збільшує ймовірність того, що зміни представляють справжній прогрес. Тим не менш, поява невеликих метастазів може бути пов’язана з імунними клітинами, що об’єднуються навколо ділянки метастазів, яка була присутня до початку лікування, але все ще занадто малою, щоб її можна було виявити за допомогою доступних тестів візуалізації.
Результати біопсії тканин
Біопсія пухлини, взята під час псевдопрогресії, може показати проникнення лімфоцитів у пухлину. Тим не менш, біопсія є інвазивною, і її іноді дуже важко виконати залежно від локалізації пухлини.
Клінічні симптоми
Дуже важливою змінною при спробі розрізнити псевдопрогресію від справжньої прогресії є симптоми пацієнта. Якщо людина проводить візуалізаційні тести, які показують збільшення розміру пухлини, але стабільний або покращується, швидше за все, це псевдопрогресія. На відміну від цього, якщо пухлина збільшується, а у людини погіршуються симптоми, з’являються нові симптоми або загальне зниження здоров’я, швидше за все, це справжній прогрес.
Підтвердження псевдопрогресії
При підозрі на псевдопрогресію зазвичай проводять подальше сканування, але загальних вказівок щодо частоти цих сканування немає. Деякі лікарі рекомендують сканувати через чотири тижні або вісім тижнів, але це може бути і довше, ніж це, перш ніж стане відомо, чи збільшується навантаження на пухлину внаслідок псевдопрогресії чи справжнього прогресування.
ДНК пухлини, що циркулює (ctDNA)
У майбутньому циркулююча ДНК пухлини, виявлена у зразках крові (зразки рідкої біопсії), може бути корисною для відмінності псевдопрогресії від справжньої прогресії, принаймні при деяких видах раку.
Дослідження 2018 року, опубліковане в Онкологія JAMA встановили, що вимірювання кДНК може надійно відрізнити псевдопрогресію від справжньої прогресії у людей з метастатичною меланомою, які отримували лікування інгібіторами контрольної точки. При псевдопрогресії можна було б очікувати, що кількість циркулюючої ДНК пухлини (шматочки ДНК від пухлини в крові) зменшиться, тоді як очікується, що вона збільшиться при справжньому прогресуванні (якщо пухлина насправді зростає і погіршується). Дослідження показало, що ктДНК була дуже чутливою (90%), оскільки дуже мало людей, які мали справжній розвиток, мали сприятливий профіль ктДНК. Так само було виявлено, що ктДНК є дуже чутливою (100%), оскільки всі люди, які мали псевдопрогресію, мали сприятливий профіль кДНК.
Вимірювання ктДНК було застосовним лише для тих, у кого були виявлені пухлинні мутації, які можна було ідентифікувати (70% з хворих на меланому), і навряд чи (в даний час, як би там не було) є хорошим методом для оцінки псевдопрогресії у людей з пухлинами, які не мають мають ідентифіковані мутації.
Диференціальна діагностика
Якщо прогресування спостерігається під час візуалізаційних досліджень, важливо спробувати розрізнити, чи це через справжню прогресію, гіперпрогресію, побічний ефект препарату для імунотерапії чи псевдопрогресію. В даний час немає аналізів крові чи ознак на плівках, які б допомогли зробити ці відмінності. Диференціальний діагноз псевдопрогресії включає:
- Справжній прогрес: Справжнє прогресування означає, що пухлина продовжує рости, незважаючи на використання імунотерапії, із зростанням, подібним до очікуваного, якщо лікування не проводилось.
- Гіперпрогресія: У невеликої кількості людей, яким вводять інгібітори контрольних пунктів, пухлина може рости швидше ніж можна було б очікувати, якщо лікування не проводилось. Гіперпрогресія не має загальновизнаного визначення, але заходи, які використовувались у дослідженнях, включають час до відмови від лікування менше двох місяців, збільшення щонайменше на 50% навантаження на пухлину порівняно з тим, що було до лікування, або більше ніж двократне збільшення темп або швидкість прогресування.
- Інтерстиціальна хвороба легенів: Імунотерапія іноді може спричинити несприятливий вплив інтерстиціальних захворювань легенів. Висновки може бути важко відрізнити спочатку від пухлини легенів (або метастазів у легені), що зростають.
Прийняття рішень
Не існує конкретних вказівок щодо підходу до можливої псевдопрогресії, але натомість зміни у візуалізації, клінічних симптомах та інших висновках необхідно зважити для кожної людини. Хоча відсутність оперативної реакції на лікування в минулому часто призводило до висновку, що лікування було неефективним, з імунотерапевтичними препаратами важливо не припиняти лікування, яке могло б виявитися ефективним; іноді з реакціями, які рідко зустрічалися раніше при лікуванні запущеного раку.
Управління / лікування
Управління пухлиною (або метастазами), яка, як видається, збільшується в обсязі під час візуалізаційних досліджень, залежить від ретельного клінічного судження та потребує індивідуального підбору для кожної людини.
Якщо підозрюється псевдопрогресія, але пацієнт стабільний, імунотерапія зазвичай продовжується, але з ретельними подальшими тестами візуалізації. На даний момент не існує встановленого протоколу, але багато лікарів перевірятимуть сканування від чотирьох до восьми тижнів. Тим не менш, у деяких випадках реакції на лікування не спостерігалося протягом 12 тижнів при псевдопрогресії.
Прогноз
Люди, які мають псевдопрогресію, безумовно, справляються краще, ніж ті, хто має справжній розвиток, але багато людей цікавляться результатами тих, хто має псевдопрогресію, порівняно з людьми, які негайно реагують на ці препарати. Загалом, люди, які мають псевдопрогресію, як правило, мають результати, подібні до тих, у кого немає псевдопрогресії.
Дослідження 2016 року, яке розглядало людей з різними запущеними видами раку, включаючи меланому, недрібноклітинний рак легенів, дрібноклітинний рак легенів та рак молочної залози, які отримували інгібітори контрольних точок, виявило, що псевдопрогресія є відносно рідкісною, але вказує на високу ймовірність того, що люди виживуть більше, ніж один рік.
Впоратися
Незважаючи на те, що за останні роки лікування таких ракових захворювань, як рак легенів та меланома, значно покращилось, вони також принесли із собою тривогу очікування. Часто початкове тестування на ці ракові захворювання включає послідовність наступного покоління, тестування, яке може не дати результатів протягом двох-чотирьох тижнів. Цей час очікування, хоч і довгий, важливий для правильного лікування хвороби. Наприклад, людям з недрібноклітинним раком легенів, у яких є генні мутації та інші геномні зміни пухлин, зазвичай краще надавати цілеспрямовану терапію, і імунотерапія може завдати більше шкоди, ніж користі.
По-іншому, очікування, щоб побачити, чи збільшення розміру пухлини при скануванні є псевдопрогресією чи ні, не може розчарувати серце, оскільки люди задаються питанням, чи взагалі щось робить лікування, яке вони отримують. Вже знайоме з занепокоєнням, пов’язаним з очікуванням результатів сканування (скандіоз), це може бути складним завданням.
Існує не просте рішення тривоги, але спілкування з іншими, особливо з тими, хто стикався з подібною грою на очікування, може бути безцінним. Деякі люди можуть мати групи підтримки у своєму співтоваристві, але онлайнові спільноти підтримки раку дозволяють людям зв’язуватися з іншими, хто стикається з цілком подібною подорожжю 24/7.
Для друзів та сім'ї тривога також може бути інтенсивною, і ви можете виявити, що намагаєтеся навчити коханих, чому важливе очікування. Будемо сподіватися, що коли нові терапії стануть більш відомими громадськості, історичний погляд - що лікування слід розпочинати негайно, а якщо лікування не працює негайно, його слід припинити - буде замінено розумінням того, чому це зараз змінилося.