Зміст
- Визначення
- Обґрунтування та потенційні механізми
- Проблеми: дози, час та багато іншого
- Побічні ефекти та ризики
- Переваги та приклади
Оскільки дослідники дізнаються більше про роль імунної системи в раку, а також нормальних клітинах, які оточують пухлину (мікросередовище тканин), розробляються нові способи боротьби навіть з найбільш агресивними видами раку.
Вивчіть обґрунтування поєднання хіміо- та імунотерапії, приклади ракових захворювань, для яких це зараз робиться, потенційні ризики та побічні ефекти, а також що це може означати в майбутньому.
Визначення
Щоб зрозуміти потенційні переваги та ризики хіміоімунотерапії, корисно розглянути два типи лікування окремо, а потім побачити, як вони можуть працювати разом для лікування раку.
Хіміотерапія
Хіміотерапія передбачає використання ліків, які безпосередньо вбивають ракові клітини (вони цитотоксичні), втручаючись у процес поділу клітин.
Оскільки лікування призначене для знищення всіх швидко діляться клітин, побічні ефекти, такі як випадання волосся, є загальними. Поєднання різних хіміотерапевтичних препаратів є вже загальноприйнятою практикою (комбінована хіміотерапія) і, як вважають, допомагає вирішити той факт, що не всі клітини пухлини діляться одночасно.
Хоча ми часто думаємо про хіміотерапію як про просто вбивство ракових клітин, проте деякі з цих препаратів можуть діяти і по-іншому. Встановлено, що деякі ліки, такі як Адріаміцин (доксорубіцин), Цитоксан (циклофосфамід) та інші, не тільки вбивають ракові клітини, але активують імунні реакції, які можуть призвести до подальшої загибелі ракових клітин (імуногенна загибель клітин).
Вважається, що наша власна імунна система здатна вбивати ракові клітини, що лежить в основі незвичайного явища, яке називають спонтанною ремісією раку (коли добре задокументований рак просто зникає). Ця імунна відповідь фактично є основою нового підходу до лікування раку, який називається імунотерапія.
Імунотерапія
Імунотерапія застосовує інший підхід, ніж хіміотерапія, і цього не робить безпосередньо вбивають ракові клітини. Натомість ці методи лікування спрощено покликані посилити здатність нашої імунної системи боротися з раком.
Багато людей задаються питанням, чому наша імунна система не бореться з раковими клітинами так, як, скажімо, з бактеріями. Імунна система (наприклад, Т-клітини), робить мають цю здатність, але раки часто знаходять способи сховатися від імунної системи; або маскуючись під звичайні клітини ("надягаючи маску", так би мовити), або виділяючи речовини, що інгібують імунну систему в області пухлини.
Хто найімовірніше виграє від імунотерапії?
Імунотерапія працює, "грунтуючи" імунну систему, щоб вона могла краще боротися з раком. На жаль, і хоча у деяких людей із запущеними раковими пухлинами були різкі реакції на ці препарати (довговічні реакції), в даний час вони так добре працюють лише на меншості хворих на рак.
При деяких пухлинах вважається, що ракові клітини виглядають недостатньо аномально, щоб викликати сильну імунну відповідь. Однак часто не вистачає частин, які дозволяли б цим препаратам діяти найбільш ефективно. Наприклад, для того, щоб забезпечити імунну відповідь на рак, імунна система повинна чітко «бачити» цей рак (антигени на поверхні клітин). Саме тут хіміотерапія входить у рівняння.
Поєднання хіміо- та імунотерапії
Як виявлено при комбінованій хіміотерапії, поєднання декількох методів лікування, особливо лікування, що працює за різними механізмами, має переваги. Але обґрунтування поєднання цих методів терапії разом (щоб отримати один плюс один дорівнює двом) відрізняється від того, як застосовується хіміоімунотерапія.
Натомість основна мета полягає в тому, що поєднання двох методів лікування призведе до синергії; одне лікування посилить ефект від іншого, і навпаки. Іншими словами, ціль можна розглядати як поєднання одного плюс один, щоб отримати чотири.
Звичайно, важливо зазначити, що додавання двох процедур разом також може призвести до більшої кількості або різних побічних ефектів.
І хіміотерапія, і імунотерапія є системною терапією, що означає, що вони стосуються ракових клітин, де б вони не знаходились в організмі. Вони відрізняються від "місцевих методів лікування", таких як хірургічне втручання, променева терапія зовнішнім променем та інші, що стосуються раку там, де він виникає, але не віддаленого від початкової пухлини.
Обґрунтування та потенційні механізми
Для опису потенційних переваг хіміоімунотерапії необхідний огляд певної біології раку. Незважаючи на те, що це складно зрозуміти, знання мети вашого лікування іноді може бути розширенням можливостей у подорожі. Щонайменше, це іноді може допомогти людям краще справлятися з побічними ефектами, знаючи, що існує обґрунтована ймовірність того, що лікування допоможе вирішити рак.
Є декілька різних способів, за допомогою яких хіміотерапія може посилити ефекти імунотерапії.
"Імуногенна загибель клітин"
Як зазначалося вище, крім безпосереднього вбивства клітин (шляхом зупинки поділу клітин тощо), хіміотерапевтичні препарати можуть посилити здатність імунної системи вбивати ракові клітини. Коли ракові клітини гинуть, вони не тільки очищаються імунною системою, але й активізують імунну систему. Не вся загибель ракових клітин призводить до активації імунної відповіді (імуногенна загибель клітин).
Коли ракові клітини гинуть певними методами (наприклад, за допомогою деяких хіміотерапевтичних препаратів та інших методів лікування), вони виділяють хімічні речовини (наприклад, деякі цитокіни), які є важливими борцями з раком. Цей процес також призводить до вербування та активації природних клітин-кілерів (NK-клітин), клітин, які активні як в атаці на пухлини, так і в посиленні спостереження за аномальними клітинами. З іншого боку, хіміотерапія може зменшити кількість типів клітин в імунній системі, регуляторних Т-клітин (Tregs), що може зменшити імунну відповідь.
Хоча ці зміни ускладнюються, можна вважати їх подібними до тих, що відбуваються з вакциною. Смерть ракових клітин за допомогою хіміотерапії є синонімом антигенів, що вводяться у вакцину, і призводить до імунної відповіді, яка замість атаки на бактерію або вірус атакує ракові клітини. Теоретично така реакція повинна продовжувати діяти ще довго після завершення лікування (хіміотерапії).
Інші методи, що оцінюються, щоб зробити пухлинні клітини більш імуногенними, включають фотодинамічну терапію, променеву терапію, гідростатичний тиск та онколітичні віруси.
Мікросередовище пухлини
Ми схильні думати про рак як про чужорідну грудку клітин, що сидять поодинці в тілі, але це далеко не так. Мікросередовище пухлини, або «нормальні» клітини тіла, що лежать поблизу пухлини, відіграють дуже важливу роль у зростанні та розповсюдженні раку.
Цей ефект може бути як позитивним, так і негативним. Негативний ефект може здатися дивним, але ми дізналися, що рак не функціонує поодинці, і часто знаходять інші «нормальні» клітини, які виконують за них якусь свою брудну роботу. Нормальні клітини набираються для багатьох видів діяльності, таких як допомога раку встановити кровопостачання (ангіогенез), щоб продовжувати рости.
Проблеми: дози, час та багато іншого
Хоча, здається, хіміотерапія має великий потенціал для підвищення ефективності імунотерапії в деяких випадках, наука все ще молода. Застосовуючи хіміотерапію, необхідно збалансувати вплив, який надають препарати як на пухлинні клітини, так і на різні імунні клітини, за дозуванням та графіком.
Дозування хіміотерапії
Традиційно підхід до хіміотерапії полягав у використанні максимально переносимих доз, намагаючись знищити якомога більше ракових клітин до розвитку резистентності. На жаль, у дуже високих дозах хіміотерапія може призвести до пригнічення імунної системи (мієлосупресія). Оскільки активація імунної відповіді є метою хіміоімунотерапії, дуже високі дози можуть бути контрпродуктивними.
У той же час занадто низька доза хіміотерапії також може бути неефективною, якщо не надати достатньо «доказів» (антигенів) пухлинних клітин для належного стимулювання імунної системи.
Для тих, хто має занепокоєння через низький рівень лейкоцитів у хіміотерапії (нейтропенія), певний ступінь пригнічення імунітету насправді може бути хорошим. Перехідне зменшення кількості білих кров'яних тілець внаслідок хіміотерапії може допомогти, надіславши організму повідомлення "небезпека", що може призвести до більшого вивільнення хімічної зброї (цитокінів), активації Т-клітин, що борються з раком, та набору більше імунних клітин в пухлину.
Триває дослідження. Сюди входили такі підходи, як метрономічна хіміотерапія, щоб з’ясувати, чи можуть вони посилити імунну відповідь.
Терміни
Терміни хіміотерапії (наскільки часто), а також дані щодо імунотерапії, ймовірно, також впливають на ефективність хіміоімунотерапії.
Існує кілька доказів того, що хіміотерапевтичні препарати можуть бути більш ефективними (принаймні в деяких випадках), коли Т-клітини вже атакують пухлину (вторинно після імунотерапії). Це також може в певному сенсі допомогти "очистити" ракові клітини, що залишилися після того, як імунна система зробить свою роботу. Крім того, вважається, що цей час може запобігти збільшенню імуносупресивних клітин (регуляторних Т-клітин тощо), що часто відбувається після стимулювання імунної системи імунотерапією.
Подальше посилення відповідей на імунотерапію
На додаток до хіміотерапії, дослідники розглядають інші потенційні методи, щоб зробити клітини пухлини більш впізнаваними імунною системою (для підвищення їх імуногенності). Деякі з них включають фотодинамічну терапію, променеву терапію, гідростатичний тиск та онколітичні віруси.
Побічні ефекти та ризики
Щоразу, коли використовується більше одного лікування, ризик побічних ефектів та побічних явищ збільшується. Крім того, якщо виникає реакція на комбінацію ліків, іноді буває важко визначити, який препарат відповідає.
Побічні ефекти хіміотерапії добре відомі і можуть включати імунодепресію, нудоту, випадання волосся тощо.
Побічні ефекти інгібіторів контрольних точок часто значно відрізняються, і їх легше зрозуміти, розглянувши механізм цих препаратів. Стимулюючи імунну систему, ці препарати можуть певною мірою спрямовувати організм у напрямку аутоімунного захворювання. Найпоширенішими симптомами є симптоми, які закінчуються на "itis", що стосується запалення, наприклад, пневмоніту.
На щастя, комбінація цих двох класів препаратів досить добре переносилася в кількох клінічних випробуваннях на сьогоднішній день.
Переваги та приклади
Зараз хіміоімунотерапія застосовується - як за допомогою затверджених методів лікування, так і в клінічних випробуваннях - для ряду різних типів раку. Ми обговоримо тут лише деякі з них, але найімовірніше, що найближчим часом буде розроблено більше випробувань щодо ракових захворювань, до яких ще не вдалося підійти за допомогою цієї комбінації.
Рак легенів
Перша комбінація хіміотерапії першого ряду та імунотерапії недрібноклітинного раку легенів (зокрема, аденокарциноми легенів) була затверджена в 2017 р. У дослідженні, що призвело до схвалення, використовувалася комбінація препарату імунотерапії (типу інгібітора контрольної точки) Кейтруда (пембролізумаб) з двома хіміотерапевтичними препаратами Параплатин (карбоплатин) та Алімта (преметрексед), щоб показати, що ця комбінація була одночасно безпечною та ефективнішою, ніж лише хіміотерапія.
З того часу застосовуються інші комбінації, і існує кілька клінічних випробувань, що розглядають цю комбінацію.
Людям, які отримують імунотерапію як з хіміотерапією, так і без неї, важливо знати про явища псевдопрогресії. На відміну від того, що спостерігається при хіміотерапії, ранні реакції на імунотерапію не такі драматичні (потрібно більше часу, щоб імунна система працювала для боротьби з раком). Тести візуалізації (такі як КТ) також можуть виглядати "гірше" на ранніх термінах, навіть якщо пухлина реагує. Коли імунні клітини оточують і інфільтрують пухлину, це може зробити пухлину на скані більшою, що називається псевдопрогресія. Навіть якщо пухлина здається більшою, вона насправді може бути меншою.
Цікаво, що виявлено, що променева терапія, зокрема СБРТ (стереотаксична променева терапія тіла) для лікування метастазів, також підвищує ефективність імунотерапії для деяких людей. Через щось, що було придумано «абскопальним ефектом», опромінення, яке отримує одна ділянка тіла, може іноді стимулювати імунну систему таким чином, що лікування призводить до зменшення пухлини в іншій частині тіла, віддаленій від місця опромінення. U
Абсолютний ефект при ракуРак молочної залози
Незважаючи на часом різкі реакції на імунотерапію деякими солідними пухлинами (такими як рак легенів та меланома), результати досліджень із застосуванням імунотерапії у людей з раком молочної залози невтішні. На відміну від деяких пухлин, рак молочної залози часто має "нижчий мутаційний тягар", що означає, що вони виглядають менш аномальними для імунної системи.
Однак в одній обстановці поєднання імунотерапії з хіміотерапією було досить ефективним, зокрема, при запущеному потрійному негативному раку молочної залози. Дослідження 2018 року порівнювало ефективність Tecentriq (атезолізумаб) та хіміотерапевтичного препарату Абраксан (наб-паклітаксел) з ефективністю лише хіміотерапевтичного препарату. Загальна середня виживаність становила 25,0 місяців для групи, яка також отримувала препарат для імунотерапії (контрольний пункт) інгібітор) порівняно з 15,5 у групі, яка отримувала лише хіміотерапію.
Триває дослідження, яке шукає шляхи "пробудження" імунної системи у людей, які не реагують на імунотерапію, і деякі дані свідчать про те, що хіміотерапія може відігравати певну роль у майбутньому.
Імунотерапія раку молочної залозиЛімфома
Комбінації методів лікування раку вже давно використовуються для лікування різних типів лімфом, і в 2019 році була затверджена перша схема хіміотерапії для людей з рецидивом дифузної великої В-клітинної лімфоми. Препарат PolivyPolivy (polatuzumab vedotin-piiq) у поєднанні з хіміотерапевтичним препаратом Bendeka (бендамустин) та препаратом ритуксимабу ще більше вдосконалив лікування цієї складної хвороби.
Інші раки
Комбінації імунотерапії (інгібітори контрольних пунктів, а також інших типів) та хіміотерапії оцінюються для багатьох різних типів раку. Станом на червень 2019 року було проведено понад 170 клінічних випробувань, що вивчали інгібітори контрольних пунктів та хіміотерапію (хіміоімунотерапія) при різних типах раку.
Слово з дуже добре
Поєднання імунотерапії та хіміотерапії (хіміоімунотерапії) для лікування раку є захоплюючим прогресом у варіантах для принаймні деяких онкохворих. Ці новіші підходи до лікування відрізняються від тих, що застосовувались у минулому (дехто придумав "косу рису, отруту, опік") і використовує знання з біології раку, а не спроби та помилки. Цей прецизійний препарат може не тільки призвести до більш ефективних методів лікування, але і з меншою кількістю побічних ефектів. Залишається багато питань без відповіді, але в даний час проводиться багато клінічних випробувань, які обіцяють принести більше розуміння найближчим часом.
Чи вилікується коли-небудь рак?