Зміст
Хвороба Фабрі - рідкісне генетичне захворювання, спричинене дефектами ферменту, який зазвичай перетравлює певні жиророзчинні сполуки в клітинах організму. Ці сполуки з часом накопичуються в лізосомах - які присутні в клітинах та всіх органах - і завдають шкоди. Хвороба Фабрі може вражати багато різних органів, включаючи серце, легені та нирки, що призводить до широкого спектру симптомів.Хвороба Фабрі вважається хворобою зберігання лізосом, а також сфінголіпідозом (розлад, класифікований за шкідливим накопиченням ліпідів в організмі). Він передається через Х-хромосому. Вперше про цю хворобу повідомили в 1898 р. Вільяма Андерсона та Йоганна Фабрі, він також відомий як "дефіцит альфа-галактозидази А", посилаючись на лізосомальний фермент, який внаслідок мутацій стає неефективним.
Оскільки захворювання є рідкісним, просто підозра на те, що людина страждає на нього, може призвести до діагностичних тестів і, в свою чергу, до діагнозу.
Синоніми хвороби Фабрі:
- Дефіцит альфа-галактозидази А
- Хвороба Андерсона-Фабрі
- Angiokeratoma corporis diffusum
- Дифузна ангіокератома
- Дефіцит керамідної тригексозидази
- Дефіцит GLA
Симптоми
Вік, у якому розвиваються симптоми, а також самі конкретні симптоми можуть варіюватися в залежності від типу хвороби Фабрі. При класичній хворобі Фабрі найраніші симптоми проявляються в дитинстві або підлітковому віці і є дещо передбачуваним прогресуванням симптомів та проявів у житті людини. Однак у осіб із хворобою Фабрі можуть не розвиватися всі ці симптоми.
Ранні ознаки хвороби Фабрі включають нервові болі в руках і ногах, а також невеликі темні плями на шкірі, відомі як ангіокератоми. Пізніші прояви можуть включати нервову систему, знижену здатність до поту, серця та нирок. Деякі люди мають некласичну форму хвороби Фабрі, при якій симптоми проявляються набагато пізніше в житті і залучають меншу кількість органів.
Дитинство / від підлітків до підлітків:
- Біль, оніміння або печіння рук або ніг
- Телеангіектазії, або "павукові вени" на вухах або очах
- Невеликі темні плями на шкірі (ангіокератома), часто між стегнами та колінами
- Шлунково-кишкові проблеми, що імітують синдром подразненого кишечника, болі в животі, судоми та часті випорожнення
- Помутніння рогівки ока або дистрофія рогівки, яке виявляється офтальмологом і зазвичайні погіршення зору
- Набряклі верхні повіки
- Феномен Рейно
Молодь:
- Більші телеангіектазії
- Більше ангіокератом або невеликих темних плям на шкірі
- Зниження здатності до поту і труднощі з регулюванням температури тіла
- Лімфедема або набряки на ступнях і ногах
Дорослість, середній вік та не тільки:
- Хвороби серця, аритмії та проблеми з мітральним клапаном
- Захворювання нирок
- Інсульти
- Симптоми множинного склерозу, тобто плямисті симптоми нервової системи
З часом хвороба Фабрі може призвести до захворювання серця, відомого як рестриктивна кардіоміопатія, при якій серцевий м’яз розвиває тип аномальної скутості. Поки жорсткий серцевий м’яз все ще здатний нормально стискати або скорочуватися і, отже, здатний перекачувати кров, він стає все менш і менш здатним повністю розслабитися під час діастолічної або наповнювальної фази серцебиття. Обмежене наповнення серця, що дає цій назві назву, призводить до резервного копіювання крові при спробі потрапити в шлуночки, що може спричинити застійні явища в легенях та інших органах.
У міру дорослішання пацієнтів із хворобою Фабрі пошкодження дрібних судин може також спровокувати додаткові проблеми, такі як зниження функції нирок. Хвороба Фабрі також може викликати проблеми в нервовій системі, відомі як дизавтономія. Ці проблеми з вегетативною нервовою системою, зокрема, відповідають за труднощі регулювання температури тіла та нездатність потіти, які виникають у деяких людей із хворобою Фабрі.
Симптоми у жінок
Жінки можуть бути настільки ж сильно постраждали, як і чоловіки, але через Х-зчеплену генетику хвороби Фабрі чоловіки частіше страждають більше, ніж жінки.
Жінки з однією ураженою Х-хромосомою можуть бути безсимптомними носіями захворювання, або у них можуть розвиватися симптоми, і в цьому випадку симптоми зазвичай більш мінливі, ніж у чоловіків із класичною хворобою Фабрі. Слід зазначити, що повідомлялося, що жінки з хворобою Фабрі часто можуть неправильно діагностуватися як вовчак або інші захворювання.
У більш важких випадках у самок може спостерігатися «класичний синдром Фабрі», який, як вважають, виникає, коли нормальні Х-хромосоми випадково інактивовані в уражених клітинах.
Інші симптоми
Люди з класичною хворобою Фабрі можуть мати інші симптоми, включаючи симптоми в легенях, хронічний бронхіт, хрипи або проблеми з диханням. Вони також можуть мати проблеми з мінералізацією кісток, включаючи остеопенію або остеопороз. Описано біль у спині, головним чином в області нирок. У людей із синдромом Фабрі може виникати дзвін у вухах або шум у вухах і запаморочення. Психічні захворювання, такі як депресія, тривожність та хронічна втома, також часто зустрічаються.
Причини
Для людей, уражених хворобою Фабрі, проблема починається в лізосомах. Лізосоми - це ті крихітні мішечки з ферментами всередині клітин, які допомагають виконувати роботу з перетравлення або розщеплення біологічних речовин. Вони допомагають очищати, утилізувати та / або переробляти матеріал, який організм в іншому випадку не може розщепити і який в іншому випадку може накопичитися в організмі.
Дефіцит лізосомного ферменту
Один з ферментів, який лізосоми використовують для перетравлення сполук, називається альфа-галактозидаза А, або альфа-Гал А. При хворобі Фабрі цей фермент є дефектним, і тому хвороба Фабрі також відома як дефіцит альфа-Галь А. Цей фермент зазвичай розщеплює певний тип жиру, або сфінголіпід, який називається глоботріаозилцерамід.
Загалом фермент може мати дефект і при цьому виконувати деяку свою нормальну функцію. При хворобі Фабрі, чим краще цей дефектний фермент може пройти, виконуючи свою роботу, тим менша ймовірність виникнення симптомів у людини. Вважається, що для того, щоб мати симптоми хвороби Фабрі, активність ферменту повинна бути знижена приблизно до 25% від норми.
Варіанти хвороби Фабрі
Відомо, що зустрічаються різні форми хвороби Фабрі, засновані на тому, наскільки добре чи погано функціонує дефектний фермент. У людей, які мають так звану «класичну форму» хвороби Фабрі, дефектний фермент насправді взагалі мало функціонує. Це призводить до накопичення сфінголіпідів у найрізноманітніших клітинах, завдяки чому сполуки відкладаються у найрізноманітніших тканинах, органах та системах. У таких випадках глибокої дефіциту ферментів клітини не можуть розщеплювати глікосфінголіпіди, особливо такий, що називається глоботріаозилцерамід, який з часом накопичується практично у всіх органах, спричиняючи пошкодження клітин та травми, пов’язані із хворобою Фабрі.
Атипова хвороба Фабрі або пізніше
В інших формах хвороби Фабрі фермент все ще функціонує неповний робочий день або з активністю, яка становить приблизно 30% від норми. Ці форми відомі як "атипова хвороба Фабрі" або "хвороба Фабрі, що настала пізніше", і вони можуть не звертатися до лікаря, поки людина не досягне 40-х, 50-х або навіть десятиліть пізніше. У цих випадках все ще залишаються шкідливі наслідки, часто на серце. Таким чином, хвороба іноді виявляється випадково у когось, кого обстежують на незрозумілі проблеми із серцем.
Шаблон успадкування
Хвороба Фабрі успадковується X-пов'язаним способом, тобто мутований або дефектний ген знаходиться в Х-хромосомі. Х і Y хромосоми, мабуть, найбільш відомі своєю роллю у визначенні статі дитини як чоловічої чи жіночої статі. У жінок є дві Х-хромосоми, тоді як у чоловіків одна Х-хромосома і одна Y-хромосома. Однак у X та Y хромосомах є багато інших генів, крім тих, що визначають стать дитини. У випадку хвороби Фабрі Х-хромосома несе дефектний ген, який кодує фермент альфа-Гал А.
Чоловіки з хворобою Фабрі передають свою Х-хромосому всім своїм дочкам, так що всі дочки постраждалих чоловіків будуть носити ген хвороби Фабрі. Постраждалі чоловіки це роблятьніпередавати ген хвороби Фабрібудь-якийсвоїх синів, оскільки сини, за визначенням, отримують Y-хромосому свого батька і не можуть успадкувати хворобу Фабрі від свого батька.
Коли у жінки з геном Фабрі є дитина, існує 50:50 шансів, що вона передасть дитині свою нормальну Х-хромосому.Також існує 50% шансів, що кожна дитина, народжена від жінки з геном Фабрі, успадкує уражену Х-хромосому і мати ген Фабрі. Вважається, що хвороба Фабрі вражає приблизно кожного 40 000-60 000 чоловіків, тоді як серед жінок поширеність захворювання невідома.
Діагностика
Оскільки хвороба Фабрі зустрічається рідко, діагностика починається з підозри, що людина страждає нею. Такі симптоми, як біль у нервах, непереносимість тепла, зниження здатності до потовиділення, діарея, біль у животі, темні шкірні плями та піниста сеча можуть свідчити про хворобу Фабрі.
Помутніння рогівки ока, набряк або набряк, а також порушення роботи серця можуть також бути підказками. Історія серцево-судинних захворювань або інсульту в контексті хвороби Фабрі також може бути важливим фактором для тих, кому діагностують пізніше в житті.
Потім діагноз підтверджується за допомогою різноманітних тестів, які можуть включати ферментні тести та молекулярні або генетичні тести. У випадку тих, хто має сімейний анамнез, що свідчить про незрозумілі симптоми хвороби Фабрі, шлунково-кишкові симптоми, біль у кінцівках, хвороби нирок, інсульт або серцеві захворювання у одного або кількох членів сім'ї може бути корисним обстеження всієї родини.
Тестування ферментів
У чоловіків, яких підозрюють на хворобу Фабрі, можна взяти кров для визначення рівня активності ферменту альфа-Гал А у лейкоцитах або лейкоцитах. У пацієнтів із типом хвороби Фабрі, який здебільшого вражає серце, або серцевим варіантом хвороби Фабрі, активність лейкоцитів альфа-Галь А зазвичай є низькою, але виявляється, тоді як у пацієнтів із класичною хворобою Фабрі активність ферментів може бути не виявлена. Цей ферментний тест не виявить близько 50% випадків хвороби Фабрі у жінок, які мають лише одну копію мутованого гена, і може не виявити випадків у чоловіків з варіантами хвороби Фабрі. Однак генетичне тестування все-таки доцільне у всіх випадках, щоб визначити якомога більше інформації.
Генетичне тестування
Аналіз гена альфа-Gal A на мутації проводиться для підтвердження діагнозу хвороби Фабрі як у чоловіків, так і у жінок. Звичайний генетичний аналіз дозволяє виявити мутацію або варіант послідовності у понад 97% чоловіків і жінок з аномальною активністю альфа-Гал А. На сьогоднішній день виявлено сотні різних мутацій гена альфа-Гал А.
Біопсія
Біопсія серця, як правило, не потрібна людям з проблемами серця, пов’язаними з хворобою Фабрі. Однак іноді це можна робити, коли є проблеми з лівим шлуночком серця, а діагноз невідомий. У цих випадках патологоанатоми шукали ознаки відкладення глікосфінголіпідів на клітинному рівні. У деяких випадках можуть проводити біопсію інших тканин, таких як шкіра або нирки. У дуже рідкісних випадках хвороба Фабрі діагностується випадково, коли лікарі проводили біопсію з метою виявлення причин недостатності органів (найчастіше ниркової).
Лікування
Існує цілий ряд методів лікування хвороби Фабрі, включаючи ферментативну замісну терапію - зараз на ринку є навіть новіші препарати, призначені для стабілізації ферменту в організмі.
Замісна терапія ферментами
Альфа-галактозидаза A (альфа-Gal A) - це фермент, якого не вистачає у пацієнтів із хворобою Фабрі, і лікування пацієнтів із цим захворюванням переважно передбачає заміну цього відсутнього або дефіцитного ферменту.
Чоловікам з класичною хворобою Фабрі часто проводять замісну ферментну терапію, починаючи з дитинства або як тільки їм ставлять діагноз, навіть коли симптоми ще не почалися.
Жінки-носії та чоловіки з атиповою хворобою Фабрі або пізнішими типами хвороби Фабрі, для яких зберігається твердий рівень активності ферментів, можуть отримати користь від заміни ферментів, якщо хвороба Фабрі почне формуватися клінічно - тобто, якщо знижений фермент діяльність впливає на серце, нирки або нервову систему. Сучасні рекомендації стверджують, що слід розглянути можливість заміщення ферментів, і це доцільно, коли є дані про пошкодження нирок, серця або центральної нервової системи, пов’язані з хворобою Фабрі, навіть за відсутності інших типових симптомів Фабрі.
Для заміщення ферментів доступні два різні продукти, і, схоже, вони працюють однаково добре, хоча в дослідженнях їх не порівнювали паралельно: агальсидаза альфа (Replagal) та агальсидаза бета (Fabrazyme), внутрішньовенні препарати, які потрібно вводити кожні два тижні.
Педіатричні вказівки вказують на важливість ранньої замісної ферментної терапії у дітей із хворобою Фабрі, наголошуючи, що таку терапію слід розглядати у чоловіків із класичною хворобою Фабрі до дорослого віку, навіть якщо вони не мають симптомів.
Інші методи лікування
Люди з хворобою Фабрі отримують лікування проблем з нирками, серцем та нервовою системою, а також інших ускладнень, спричинених хворобою Фабрі, пошкодженням тканин.
Було показано, що новіший препарат під назвою мігаластат (Galafold) допомагає деяким аспектам перебігу хвороби Фабрі у підгрупи пацієнтів з "придатними" мутаціями. Препарат діє, стабілізуючи власний дисфункціональний фермент альфа-Гал А, допомагаючи йому знаходити шлях до лізосоми і нормальніше працювати у пацієнтів, які мають відповідні мутації. Galafold - це перший пероральний препарат, який виявився корисним для деяких людей із хворобою Фабрі, і станом на 10 серпня 2018 року FDA остаточно затвердила Galafold для відповідних пацієнтів із хворобою Фабрі. Існує тест, який визначає, чи може Галефолд допомогти дефектному ферменту людини чи ні.
Слово з дуже добре
Важливо знати, що хвороба Фабрі є дуже рідкісною, але її також часто неправильно діагностують, враховуючи її широкий спектр неспецифічних ознак та симптомів. Оскільки хвороба Фабрі є настільки рідкісною, лікарі можуть не думати про це відразу в звичайній практиці.
Існує стара приказка, яка відповідає наступним: коли ви чуєте биття копит, думайте про коней, а не про зебр. Зебра, в американському медичному сленгу, означає екзотичний діагноз, коли також підходить простий, більш поширений діагноз. Тож для пацієнтів із хворобою Фабрі не дивно, що первинна помилкова діагностика або два з якимись іншими захворюваннями є загальним явищем. В ході опитувань на цю тему повідомлялося про широкий спектр спочатку розглянутих діагнозів у пацієнтів із хворобою Фабрі.