Зміст
- Виклики та обмеження ранніх досліджень
- Підйом терапевтичних вакцин
- Яке майбутнє дослідження вакцин проти ВІЛ?
- Чи варто дослідження вакцин витрачати мільярди?
Зараз, понад 35 років після епідемії, ми ще не побачили нічого, що наближається до життєздатного кандидата, або для запобігання передачі вірусу, або для забезпечення ВІЛ-інфікованих людей здатністю контролювати вірус без використання наркотиків.
Чи обов'язково це означає, що ми за весь цей час нікуди не ділись? Хоча це може здаватися таким чином, мабуть, нескінченною низкою публічних невдач, правда полягає в тому, що у нас було дуже мало інструментів у 1980-х і 90-х, щоб розкрити генетичні секрети вірусу.
Сьогодні, маючи в своєму розпорядженні все більше і більше цих інструментів - від вдосконаленої тривимірної електронної мікроскопії до редагування генів наступного покоління, - чи ми ближче до пошуку невловимих ліків від ВІЛ?
Виклики та обмеження ранніх досліджень
Справа в тому, що навіть у 1984 році дослідники добре усвідомлювали проблеми, з якими стикалися при розробці ефективної вакцини. У звіті Конгресу, поданому Управлінням з оцінки технологій, слідчі зазначили, що:
"Ні живі вірусні вакцини проти СНІДу, ні цілі інактивовані препарати, що містять генетичний матеріал вірусу СНІДу, в даний час не мають багато обіцянок", водночас додавши, що "якщо генетичні мутації (ВІЛ) будуть досить значними ... буде важко розробити ефективна вакцина ".
До дилеми додався той факт, що на той час багато технологій, необхідних для розробки вакцини, були в основному експериментальними, особливо методи рекомбінантної ДНК, що використовувались у сучасних дослідженнях вакцин.
Але навіть з цими ранніми невдачами дослідники отримали багато знань щодо обмеження традиційного дизайну вакцин, а саме:
- що так звані "цілковито вбиті" вакцини (в яких ВІЛ фізично знищується антибіотиками, хімічними речовинами, нагріванням або радіацією) не стимулюють відповідну імунну відповідь.
- що просто активізувати природний імунітет організму недостатньо, оскільки ВІЛ вбиває ті самі клітини, які організовують імунну відповідь (CD4 Т-клітини), залишаючи тіло нездатним забезпечити ефективний захист.
- що високий рівень мутацій забезпечує ВІЛ величезним генетичним різноманіттям, що робить створення єдиної вакцини, яка може нейтралізувати всі варіанти штамів ВІЛ, неймовірно складно, а то й неможливо.
Підйом терапевтичних вакцин
В останні десятиліття багато досліджень було зосереджено на розробці терапевтичних вакцин. Коротше кажучи, якщо кандидат на вакцину не в змозі повністю запобігти зараженню, це може сповільнити або навіть зупинити прогресування захворювання у тих, хто вже інфікований. Щоб терапевтична вакцина вважалася ефективною, органи влади припускають, що їй доведеться зупинити щонайменше 50% інфекцій у тих, хто щеплений.
За останні роки ми наблизились до цієї мети, не більше ніж Випробування RV144 у 2009 р. Це дослідження в Тайланді, яке поєднало двох різних кандидатів на вакцину (обидва з яких мали недостатні результати самостійно), продемонструвало помірне зниження кількості інфекцій на 31% між учасниками вакцинної групи порівняно з групами плацебо.
Незабаром за цим судовим процесом відбулася RV505, який мав на меті розширити ці результати, поєднуючи "основну" вакцину з "підсилюючою" вакциною, що міститься в інвалідному аденовірусі (поширений тип вірусу, асоційований із застудою). Але натомість судовий розгляд був достроково зупинений у квітні 2013 року, коли повідомлялося, що більше учасників вакцини інфіковано, ніж невакцинованих.
Після цього багато дослідницького співтовариства висловили занепокоєння порожнечею, залишеною RV505, припустивши, що вона цілком могла б відкласти ініціативи щодо вакцин на десятиліття.
Яке майбутнє дослідження вакцин проти ВІЛ?
Незважаючи на невдачу RV505, низка менших випробувань продовжувала досліджувати різні стратегії грунтування / підсилення. Перший з них,RV305, завербував 167 ВІЛ-негативних учасників попереднього випробування RV144 у Таїланді. Метою дослідження є визначити, чи додаткові прискорювальні щеплення підвищать захист понад позначку в 31 відсоток.
Друге дослідження, відоме якRV306, дослідить ефективність різних типів бустерних вакцин при використанні разом із оригінальними вакцинами RV144.
Тим часом велика частина останніх досліджень була зосереджена на так званих стратегіях "вбивства". Комбінований підхід спрямований на використання спеціалізованих наркотичних засобів для вигнання ВІЛ з його прихованих клітинних резервуарів, тоді як другий агент (або агенти) ефективно вбиває вільно циркулюючий вірус.
Були досягнуті певні успіхи в очищенні вірусних резервуарів, включаючи використання інгібіторів HDAC (різновид ліків, класифікованих як антипсихотик). Хоча ми маємо багато дізнатись про те, наскільки поширеними можуть бути ці приховані водосховища, підхід видається багатообіцяючим.
Подібним чином вчені досягли успіхів у розробці імунологічних засобів, здатних стимулювати природний імунний захист організму. Центральним для цієї стратегії є так звані широко нейтралізуючі антитіла (bNabs), спеціалізовані білки, здатні здійснювати ерадикацію широкого кола підтипів ВІЛ (на відміну від широко нейтралізуючих антитіл, здатних вбивати один штам).
Вивчаючи елітарних контролерів ВІЛ (осіб із вродженою стійкістю до ВІЛ), вчені змогли виявити та стимулювати вироблення ряду перспективних bNAbs. Однак головним залишається питання: чи можуть вчені стимулювати широку реакцію на вбивство ВІЛ, не завдаючи шкоди зараженому? На сьогодні аванси є багатообіцяючими, хоча і скромними.
У цілому ці випробування вважаються значущими, оскільки вони спираються на уроки, отримані внаслідок попередніх невдалих вакцин, а саме:
- Невдача не завжди означає поразку. Вакцина AIDVAX, яка не вдалась у двох випробуваннях на людях у 2003 році, була успішно перепрофільована як "підсилювальна" вакцина для дослідження RV144.
- 50 відсотків - це далеко від нас. Фактично, дослідження в Таїланді показало, що рівень ефективності вакцин був на рівні 60 відсотків у перший рік, поступово зменшуючись із часом. Це говорить про те, що додаткові щеплення або стратегії підвищення можуть забезпечити більший і довговічніший захист.
- Потрібно знайти способи «обмежити конкуренцію». Недавні дослідження показали, що в основі несправності RV505 можуть лежати конкуруючі антитіла. Генетичне моделювання дозволяє припустити, що вакцини не лише стимулювали вироблення антитіл до імуноглобуліну G (IgG), а також спонукали до зростання антитіл до імуноглобуліну А (IgA), що зменшувало захисний ефект. Їх пошук означає подолання, або цей конкурентний ефект, мабуть, буде найбільшою проблемою для просування вперед.
- Ймовірно, ми не знайдемо жодної вакцини.Більшість експертів сходяться на думці, що він може застосовувати комбінований підхід або для знищення ВІЛ-інфекції, або для надання терапевтичного "лікування". Поєднуючи традиційні вакцинні та імунологічні підходи, багато хто вважає, що ми можемо подолати ВІЛ як завдяки його здатності заражати, так і здатності приховуватись від виявлення.
Чи варто дослідження вакцин витрачати мільярди?
У той час, коли кошти на ВІЛ або зменшуються, або перенаправляються, деякі почали сумніватися, чи поступовий збір доказів шляхом повільних спроб та помилок гарантує 8 мільярдів доларів, вже витрачених на дослідження вакцин. Деякі вважають, що це марна трата людських та фінансових ресурсів, тоді як інші, як Роберт Галло, стверджують, що нинішні моделі вакцин недостатньо сильні, щоб вимагати поступового підходу.
З іншого боку, коли ми починаємо більше розуміти опосередкований клітинами імунітет та стимулювання широко нейтралізуючих антитіл, інші вважають, що ці знання можна легко застосувати до інших аспектів досліджень ВІЛ.
В інтерв'ю 2013 рокуОпікун газета Франсуаза Барре-Сінуссі, яку зараховують до співвідкривачів ВІЛ, висловила впевненість у тому, що функціональне лікування цілком можливо помітити протягом "найближчих 30 років".
Незалежно від того, прогноз породжує очікування чи пригнічує надію, очевидно, що рух вперед - єдиний реальний варіант. І що єдиною справжньою невдачею є та, з якої ми нічого не вчимось.