Зміст
- Відповідь на блокаду імунної контрольної точки: біомаркери
- Статус відновлення невідповідності
- Рак та імунна система: Складна взаємодія
- Слово з дуже добре
Хороша новина полягає в тому, що з недавнім успіхом препаратів, які називаються інгібіторами імунної контрольної точки, використання імунотерапії для лікування раку було пожвавлене. Зараз, крім розробки більшої кількості інгібіторів імунної контрольної точки, дослідники знаходять способи кращого визначення найкращих кандидатів на такі препарати.
Іншими словами, експерти хочуть скласти, яким пацієнтам, найімовірніше, буде корисний цей вид імунотерапії, тобто, чий рак найімовірніше зменшиться або навіть зникне в результаті цього лікування.
Відповіді не є однозначними, тому варто витратити трохи часу, щоб зрозуміти основи цього прогресивного дослідження.
Відповідь на блокаду імунної контрольної точки: біомаркери
Дослідники досліджують способи встановити, які імунотерапії будуть найбільш ефективними для кожного пацієнта. В ідеалі онколог (лікар, який спеціалізується на лікуванні раку) хотів би протестувати ракові клітини людини на наявність біомаркера (або декількох біомаркерів).
Ці біомаркери можуть передбачити ймовірність відповіді людини на певну імунотерапію. Таким чином, час і потенціал несприятливих наслідків не витрачаються на препарат, який вже відомий як менш ефективний для цього типу ракових клітин.
Три приклади біомаркерів раку, які можуть допомогти передбачити реакцію людини на імунні інгібітори контрольних точок, включають:
- Експресія PD-L1 (чи експресують клітини в пухлині білок, який називається запрограмованим лігандом смерті 1)
- Мутаційне навантаження (чи мають клітини всередині пухлини високі показники генетичних мутацій)
- Статус відновлення невідповідності (незалежно від того, чи є клітини в пухлині недостатніми чи є досвідченими)
Давайте вивчимо ці три біомаркери більш докладно. Таким чином, ви можете зрозуміти трохи науки, чому інгібітор контрольної точки імунної системи може працювати на одну людину, а не на іншу.
Вираз PD-L1
PDL-1 - це білок, що експресується на поверхні деяких ракових клітин. Його мета полягає в тому, щоб обдурити імунну систему, вважаючи, що ці ракові клітини здорові або "хороші". Таким чином, пухлина дозволяє уникнути атаки імунної системи - підлої, але складної та ухиляючої тактики.
Однак зараз існують препарати, які блокують PD-L1. Таким чином, рак виявляється імунною системою, оскільки ракові клітини, так би мовити, втратили маску. Препарати, що блокують PD-L1, називаються інгібіторами контрольної точки імунної системи та включають:
- Tecentriq (атезолізумаб): блокує PD-L1
- Бавенсіо (авелумаб): блокує PD-L1
- Imfinzi (дурвалумаб): блокує PD-L1
Ці препарати були корисні для лікування ряду різних видів раку, таких як рак сечового міхура, недрібноклітинний рак легенів та рак шкіри клітин Меркель.
Існують також інгібітори імунної контрольної точки, які блокують PD-1 (який зв’язується з PD-L1, а також може експресуватися раковими клітинами), і до них належать:
- Opdivo (рівеньлумаб): блокує PD-1
- Кейтруда (пембролізумаб): блокує PD-1
Дослідження показують, що ці препарати корисні для лікування таких видів раку, як меланома, недрібноклітинний рак легенів, рак нирок, рак сечового міхура, рак голови та шиї та лімфома Ходжкіна.
У пошуках біомаркерів, які могли б визначити ймовірність реагування людини на один із вищезазначених препаратів, дослідники розпочали тестування ракових клітин на PD-L1. Дійсно, хоча дослідження показують, що експресія PD-L1 є одним із факторів, найбільш тісно пов’язаних з реакцією на блокатор PD-L1 або PD-1, все ще потрібно провести більше досліджень.
Іншими словами, експресія PD-L1 сама по собі може бути недостатнім показником того, зменшиться чи зникне рак людини за допомогою одного з вищезазначених препаратів. Це не ідеальний біомаркер, але поки що хороший.
Мутаційне навантаження
Крім експресії PD-L1 на ракових клітинах, дослідники вивчали зв'язок між мутаційним навантаженням пухлини та її реакцією на інгібітор імунної контрольної точки.
По-перше, щоб зрозуміти, що таке мутаційне навантаження, потрібно зрозуміти, що таке мутація і як це пов’язано з раком.
Що таке мутація?
Мутація - це зміна послідовності ДНК, з якої складається ген. Мутації можуть бути спадковими (тобто вони передані від ваших батьків) або набутими.
При набутих мутаціях мутація присутня лише в соматичних клітинах (у всіх клітинах організму, але в яйцеклітині та сперматозоїдах), тому вони не можуть бути передані наступному поколінню. Придбані мутації можуть виникати внаслідок факторів навколишнього середовища, таких як пошкодження сонцем або куріння, або помилки, яка виникає, коли ДНК клітини копіює себе (так звана реплікація).
Як і в нормальних клітинах, набуті мутації також трапляються в ракових клітинах, і деякі типи раку мають вищі показники мутацій, ніж інші. Наприклад, два типи раку, які мають велику кількість соматичних мутацій, - це рак легенів від впливу сигаретного диму та меланома від впливу сонця.
Що таке велике мутаційне навантаження?
Існують дослідження, які припускають, що пухлини з високим рівнем соматичних мутацій (більшим мутаційним навантаженням) частіше реагують на імунні інгібітори контрольних точок, ніж пухлини з нижчим рівнем генетичних мутацій.
Це має сенс, оскільки при більшій кількості мутацій пухлина теоретично стала б більш впізнаваною для імунної системи людини. Іншими словами, важко приховати всі ці аномалії послідовності генів.
Насправді ці нові послідовності генів у підсумку створюють нові пухлиноспецифічні білки, які називаються неоантигенами. Сподіваємось, саме ці неоантигени розпізнаються імунною системою та атакуються (їх називають імуногенними раковими неоантигенами, оскільки вони провокують імунну відповідь).
Статус відновлення невідповідності
Людський організм проходить постійний процес відновлення для виправлення помилок ДНК, допущених під час реплікації клітин. Цей процес виправлення помилок ДНК називається відновленням невідповідності.
Дослідження інгібіторів імунних контрольних точок показали, що статус відновного невідповідності пухлини може бути використаний для прогнозування реакції людини на імунотерапію. Зокрема, пухлини, де недостатньо відновлюється невідповідність (мається на увазі, що обидві копії гена відновлення невідповідності мутовані або замовчуються), не можуть виправити помилки ДНК.
Якщо ракові клітини мають знижену здатність відновлювати пошкодження ДНК, вони можуть накопичувати багато мутацій, які роблять їх впізнаваними для імунної системи. Іншими словами, вони починають все більше і більше відрізнятися від звичайних (неракових) клітин.
Дослідження показують, що рак з дефіцитом невідповідності містить багато білих кров’яних тілець, які залишили кров, щоб потрапити в пухлину - ознака стійкої імунної відповіді та ознака того, що цей рак набагато вразливіший до імунотерапії.
Це на відміну від невідповідних способів відновлення досвідчених видів раку, при яких спостерігається незначна інфільтрація пухлини білих кров’яних клітин.
Рак та імунна система: Складна взаємодія
Поява імунотерапії, спрямованої на білки контрольної точки, принесло хвилювання та надію у тих, хто лікує та переносить рак. Але з огляду на недосконалий біомаркер експресії PD-L1, інші надійні біомаркери потрібно ідентифікувати та дослідити. Незважаючи на те, що мутаційне навантаження та невідповідність репарації ДНК є чудовими стартами, тести все ще мають бути затверджені для використання у пацієнтів.
Зважаючи на це, визначення шансу людини відповісти на конкретну імунотерапію, швидше за все, буде випливати з аналізу багатьох типів даних - так би мовити, генетичного профілю пухлини.
Слово з дуже добре
Нарешті, важливо не занадто впадати у складні деталі, представлені тут.
Швидше, будь ласка, зрозумійте, що, хоча багатообіцяючі та надзвичайно захоплюючі, імунні інгібітори контрольних точок схвалені лише FDA для лікування конкретних видів та стадій раку. Вони можуть відповідати чи не відповідати вам чи коханій людині, але демонструють колосальний прогрес у розробці нових методів лікування раку. У будь-якому випадку, залишайтеся з надією і продовжуйте свою стійку подорож.