Зміст
- Схеми успадкування
- Причини
- Симптоми
- Фенотипи ALD чоловіків
- Жіночі симптоми ALD
- Діагностика
- Скринінг ALD
- Лікування
- Трансплантація стовбурових клітин
- Замісна гормональна терапія
- Олія Лоренцо
ALD - надзвичайно рідкісне генетичне захворювання, що вражає кожну 20 000 до 50 000 особин у всьому світі, переважно чоловіків. Її можна остаточно діагностувати за допомогою генетичного тесту, здатного виявити мутацію, відому як ABCD1 у Х-хромосомі. Той самий тест можна використовувати для пренатального, новонародженого та попереднього зачаття.
Хоча початок симптомів може коливатися від раннього дитинства до пізніших дорослих років, хлопчики молодшого віку страждають найбільш серйозно, оскільки смерть, як правило, настає від одного до 10 років після першої появи симптомів.
Схеми успадкування
Симптоми АЛД можуть різнитися залежно від статі та стадії життя, коли вони з’являються вперше. ALD - це Х-зчеплений рецесивний розлад, що означає, що генетична мутація знаходиться в Х-хромосомі, одній з двох, що визначають стать людини. Самки мають дві Х-хромосоми (XX), а самці - одну Х та одну Y-хромосому (XY).
Взагалі кажучи, чоловіки найбільше страждають від рецесивного розладу, пов'язаного з Х, тоді як жінки, як правило, є носіями мутації. Цьому є кілька причин:
- Якщо у пари є хлопчик, мати вносить X-хромосому з мутацією ABCD1, тоді як батько вносить вклад у Y-хромосому. Оскільки більшість матерів матимуть одну уражену Х-хромосому та одну нормальну Х-хромосому, у хлопчика буде 50/50 шансів успадкувати ALD.
- Якщо у пари є дівчина, вкрай рідко мати та батько сприяють мутації ABCD1. У більшості випадків у дівчинки буде одна нормальна Х-хромосома. У цьому випадку хвороба може розвинутися, але набагато легше, оскільки нормальна Х-хромосома буде домінувати над Х-хромосомою з рецесивною мутацією ABCD1.
Причини
Мутація гена ABCD1 спричинює виснаження білка, необхідного організму для розщеплення молекул жиру, відомих як дуже довголанцюгові жирні кислоти (VLCFA). Отримане накопичення VLCFA, мабуть, має запальну дію, поступово руйнуючи мієлінову оболонку клітин, що містять білу речовину мозку. Це також безпосередньо погіршує функцію надниркових залоз і яєчок, обидва з яких виробляють гормони.
Чому ці клітини уражаються, а не інші, досі незрозуміло, враховуючи, що концентрація VLCFA буде однаковою у всьому організмі. Більше того, високі концентрації VLCFA в крові не обов'язково відповідають симптомам ALD. Насправді, у деяких людей з високою концентрацією симптоми будуть більш м’якими, тоді як у жінок іноді в крові спостерігаються цілком нормальні показники VLCFA.
Загалом кажучи, однак, 99 відсотків чоловіків з мутацією ABCD1 матимуть ненормальні концентрації VLCFA.
Симптоми
Навіть якщо дитина успадковує мутацію ABCD1, симптоми, які вони можуть відчувати, можуть різко відрізнятися. Зрештою, може бути багато різних варіацій мутації (генотипів), кожна з яких відповідає різному вираженню захворювання (фенотипу).
Хоча вчені ще не до кінця розуміють ці варіації, вони змогли описати фенотипи на основі спільних характеристик чоловіків та жінок, зокрема віку початку та типового перебігу захворювання.
Фенотипи ALD чоловіків
Близько 35 відсотків випадків АЛД розвиваються до 11 років. Хоча чоловіки у віці від 21 до 37 років представляють ще більшу групу (46 відсотків), прояви хвороби часто бувають менш важкими і, в деяких випадках, можуть ніколи не прогресувати далі певний етап.
Чотири найпоширеніші чоловічі фенотипи можна широко описати наступним чином:
- Дитяча церебральна АЛД виникає у віці від 4 до 8 років і пов’язане зі зниженням неврологічних функцій, включаючи розлад дефіциту уваги, емоційну нестабільність, гіперактивність та дезорганізуючу поведінку, що призводить до судом, спастичності, нетримання сечі, втрати рухових навичок, сліпоти та, можливо, деменція, що не реагує.
- АЛД підлітка трапляється між 11 і 21 з тими ж симптомами, що і церебральна АЛД в дитячому віці, хоча і розвивається повільніше.
- Адреномієлоневропатія (АМН) трапляється між 21 і 37 і характеризується прогресуючим нервовим болем (невропатією), порушенням рухової та сенсорної функції та статевою дисфункцією. Близько 40 відсотків перейде до церебральної АЛД.
- Дорослий АЛД є типом, який має всі ознаки ДЦП головного мозку, але без попередніх симптомів АМН.
Багато хлопчиків з АЛД у віці до 8 років не зазнають церебральної форми захворювання, а натомість розвивають хворобу Аддісона - розлад, при якому наднирники не виробляють достатньої кількості гормонів для нормальної роботи організму. Також відома як недостатність надниркових залоз, симптоми, як правило, неспецифічні і включають втому, нудоту, потемніння шкіри та запаморочення після стояння.
Є деякі особи з мутацією ABCD1, які взагалі не розвивають симптомів ALD. Важко сказати, скільки їх дано, оскільки діагноз АЛД зазвичай діагностується лише за наявності симптомів. Тільки якщо проводиться скринінг новонародженого, дитину можна ідентифікувати та відстежити (докладніше про тестування нижче).
Жіночі симптоми ALD
Симптоми ALD у жінок, як правило, розвиваються лише у зрілому віці і будуть значно слабшими, ніж у чоловіків. Насправді більшість жінок до 30 років будуть абсолютно без симптомів. Єдиним винятком є хвороба Аддісона, яка може вразити будь-який вік, але вражає лише близько 1 відсотка жінок з АЛД.
Зазвичай лише після 40 років вперше з’являються характерні симптоми, які в основному класифікуються за такими фенотипами:
- Легка мієлопатія вплине на 55 відсотків жінок з АЛД, спричиняючи ненормальні та іноді дискомфортні відчуття в ногах, а також перебільшені рефлекси.
- Мієлопатія від помірної до важкої форми, що вражає 15 відсотків жінок, характеризується симптомами ВМН у чоловіків, хоча і слабшими.
- Церебральна АЛД вражає лише близько 2 відсотків жінок з АЛД.
Діагностика
ALD може бути важко помітити, оскільки хвороба має так багато варіацій, і її часто плутають з іншими більш поширеними розладами, особливо на ранніх стадіях.Це включає дефіцит уваги / гіперактивність (СДУГ) та розсіяний склероз (РС), інше захворювання, спричинене демієлінізацією нервів.
Якщо є підозра на ALD, першим кроком буде вимірювання концентрації VLCFA у зразку крові. Це проводиться за допомогою тесту, відомого як газова хроматографія-мас-спектрометрія, який може виявляти та вимірювати конкретні сполуки на основі їх світлопоглинаючих властивостей. Якщо значення VLCFA високі, буде проведено генетичне тестування, щоб підтвердити наявність мутації ABDC1.
У разі виявлення мозкових симптомів може бути призначений візуалізаційний тест, відомий як магнітно-резонансна томографія (МРТ). МРТ, яка використовує магнітні поля та радіохвилі для візуалізації органів, здатна виміряти дрібні зміни білої речовини мозку. Зміни, якщо такі є, можна виміряти за допомогою системи, відомої як оцінка Лоеса, яка оцінює тяжкість патологій головного мозку за шкалою від 0 до 34. Будь-який показник вище 14 вважається важким.
Скринінг ALD
Генетичне тестування також може бути використано для скринінгу вагітних жінок та новонароджених на мутацію ABCD1. ALD було додано до Рекомендованої єдиної скринінгової групи (RUSP), федерального переліку генетичних захворювань, рекомендованих для державних скринінгових тестів для новонароджених, у 2016 році.
Проблема скринінгу, звичайно, полягає в тому, що наявність мутації ABCD1 не може передбачити, наскільки важкими можуть бути симптоми, якщо такі є. З іншого боку, це може допомогти забезпечити негайне лікування, якщо і коли симптоми розвиваються.
Генетичний тест також може бути використаний для попереднього зачаття скринінгу. У такому випадку, якщо жінка позитивно випробовує мутацію ABCD1, тобто одна з її Х-хромосом несе мутацію ABCD1, подружжя матиме 50 відсотків шансів мати дитину якоюсь формою ALD. Якщо у матері позитивний результат тесту, батька також можна пройти тестування, але вкрай малоймовірно, що він теж міг би мати мутацію ABCD1, якщо він не має АЛД і не був діагностований.
Лікування
Рання ідентифікація мутації ABCD1 життєво необхідна для ефективного лікування АЛД. З лікувальних процедур, що використовуються в даний час, лише трансплантація стовбурових клітин крові (також відома як трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин) здатна зупинити втрату мієліну, центральну для розвитку церебральної АЛД.
Тим часом для лікування хвороби Аддісона можна використовувати замісну гормональну терапію. Зі свого боку, олія Лоренцо, дієтичне втручання, залишається надзвичайно суперечливим методом лікування, і мало клінічних доказів, що підтверджують його використання.
Трансплантація стовбурових клітин
Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (HSCT) - це складний процес, при якому дитина з АЛД спершу зазнає високих доз хіміотерапії та, можливо, опромінення, щоб послабити імунну систему, щоб вона не відкидала подаровані стовбурові клітини. Потім стовбурові клітини відповідного донора збирали або з кісткового мозку, або з циркулюючої крові та трансфузували реципієнту.
Коли кістковий мозок починає «приймати» ці клітини, він починає виробляти білки, здатні розщеплювати накопичений VLCFA, як правило, протягом місяців або навіть тижнів.
Хоча було показано, що HSCT продовжує життя та запобігає найбільш руйнівним аспектам ALD, ефективність лікування може варіюватися. Більше того, сам процес настільки вимогливий, що деякі діти, позбавлені імунного захисту, помруть від інфекції, перш ніж можна буде досягти переваг лікування. Саме з цієї причини HSCT проводиться лише у випадку розвитку симптомів церебральної АЛД, а саме у хлопчиків чи чоловіків.
Перша успішна трансплантація відбулася в 1990 році, і з тих пір існує багато інших. Хлопчики реагують краще, ніж дорослі, і зазвичай демонструють помітне поліпшення своїх оцінок за Лєсом (рейтинг тяжкості відхилень в роботі мозку, виявлених на МРТ). Хоча трансплантація не обов'язково покращує всі симптоми, проте, схоже, вона запобігає подальшому погіршенню неврологічної або психіатричної функції, згідно з дослідженнями Університету Міннесоти.
Єдине, що HSCT не відновлює, це надниркова недостатність.
При проведенні у чоловіків HSCT, здається, зупиняє, а не зворотні симптоми ALD. Хоча психічна функція зазвичай стабілізується, рухові функції, як правило, погіршуються, незважаючи на лікування. Більше того, згідно з дослідженням у лікарні Nelad-Enfants Malades у Парижі, ризик смерті від трансплантації високий. З 14 дорослих чоловіків, включених у дослідження, шість померли в результаті прямого результату інфекції після трансплантації.
Замісна гормональна терапія
Оскільки недостатність надниркових залоз, також відома як хвороба Аддісона, не може бути скасована трансплантацією стовбурових клітин, замісна гормональна терапія (ЗГТ) необхідна для заміщення гормонів, що не виробляються наднирковими залозами.
Залежно від тяжкості симптомів, це може включати:
- Пероральні кортикостероїдні препарати, такі як преднізон або Кортеф (гідрокортизон), які приймають один-три рази на день
- Пероральний Флорінеф (флудрокортизон ацетат), який приймають один або два рази на день
Ін'єкції кортикостероїдів можуть бути зроблені, якщо ви не можете терпіти пероральні варіанти. Побічні ефекти ЗГТ включають:
- Нудота
- Головні болі
- Безсоння
- Зміни настрою
- Повільне загоєння ран
- Легкі синці
- М'язова слабкість
- Менструальні зміни
- Спазми
- Гіпертонія
- Остеопороз
- Глаукома
Олія Лоренцо
Масло Лоренцо було лікуванням, розробленим Аугусто та Міхаелою Одоне в 1985 році як остання спроба вилікувати їхнього сина Лоренцо, який вже мав важкі мозкові симптоми АЛД. Спочатку вважалося, що лікування, яке включало ріпакову олію та оливкову олію, зупинило і навіть змінило перебіг хвороби.
Хоча олія Лоренцо насправді може нормалізувати концентрацію VLCFA в крові, не було показано, що його використання ні уповільнює неврологічне погіршення, ні покращує функцію надниркових залоз. Це свідчить про те, що VLCFA відіграє меншу роль у прогресуванні захворювання після його встановлення.
Крім того, немає жодних доказів того, що олія Лоренцо може або запобігти або затримати розвиток ALD у людей з мутацією ABCD1, які не мають симптомів, додатково підкреслюючи, скільки нам ще потрібно дізнатись про хворобу.