Зміст
- Як ВІЛ стримує розвиток вакцини
- Бар'єри для подолання
- Стимулювання широко нейтралізуючих антитіл
- Відновлення імунної цілісності
- Відбивання та вбивство прихованого ВІЛ
У чомусь це справедлива оцінка, враховуючи те, що ми ще не побачили життєздатного кандидата на вакцину. З іншого боку, фактично за останні роки вчені досягли величезних успіхів, отримавши глибше розуміння складної динаміки ВІЛ-інфекції та реакції організму на таку інфекцію. Ці досягнення настільки хвилюючі, що зараз деякі вважають, що вакцина може бути можливою протягом найближчих 15 років (серед них лауреат Нобелівської премії та співвідкривач ВІЛ-інфекції Франсуаза Барре-Сінуссі).
Чи буде така вакцина доступною, безпечною та легкою для введення та розповсюдження серед населення у всьому світі, ще належить з’ясувати. Але те, що ми точно знаємо, - це те, що низку ключових бар’єрів потрібно буде вирішити, якщо будь-який з таких кандидатів коли-небудь вийде за межі етапу підтвердження концепції.
Як ВІЛ стримує розвиток вакцини
З найбільш фундаментальної точки зору, зусиллям щодо розробки вакцини проти ВІЛ заважає генетичне різноманіття самого вірусу. Цикл реплікації ВІЛ не тільки швидкий (трохи більше 24 годин), але й схильний до частих помилок, видаючи мутовані копії самого себе, які рекомбінуються в нові штами при передачі вірусу від людини до людини. Створення єдиної вакцини, здатної знищити понад 60 домінантних штамів, а також безліч рекомбінантних штамів - і на глобальному рівні - стає тим більш складним завданням, коли звичайні вакцини можуть захищати лише від обмеженої кількості вірусних штамів.
По-друге, боротьба з ВІЛ вимагає стійкої реакції імунної системи, і це знову, коли системи дають збій. Традиційно спеціалізовані білі кров’яні клітини, звані CD4 Т-клітинами, ініціюють відповідь, подаючи сигнал клітинам-вбивцям до місця зараження. За іронією долі, це саме ті клітини, на які ВІЛ націлюється на зараження. Роблячи це, ВІЛ обмежує здатність організму захищатися, оскільки популяція CD4 систематично виснажується, що призводить до можливого руйнування захисних сил, званих імунним виснаженням.
Нарешті, викоріненню ВІЛ перешкоджає здатність вірусу ховатися від імунного захисту організму. Незабаром після зараження, коли інший ВІЛ вільно циркулює у крові, підмножина вірусу (звана провірусом) вбудовується у приховані клітинні заповідники (так звані приховані резервуари). Потрапивши в ці клітини, ВІЛ захищений від виявлення.
Замість зараження та вбивства клітини-хазяїна, прихований ВІЛ ділиться поруч з господарем із його цілим генетичним матеріалом. Це означає, що навіть якщо вільно циркулюючий ВІЛ буде вбитий, "прихований" ВІЛ може реагувати та заносити інфекцію заново.
Бар'єри для подолання
Останніми роками стало ясно, що подолання цих перешкод вимагатиме багатогранної стратегії, і що єдиний підхід навряд чи зможе досягти цілей, необхідних для розробки стерилізуючої вакцини.
Отже, основні компоненти цієї стратегії мали б стосуватися:
- Шляхи нейтралізації безлічі генетичних штамів ВІЛ
- Способи викликати відповідну імунну відповідь, необхідну для захисту
- Шляхи підтримки цілісності імунної системи
- Способи очищення та знищення прихованих вірусів
Багато з цих запропонованих стратегій досягають успіху з різним рівнем ефективності та успіху, і їх можна приблизно визначити наступним чином:
Стимулювання широко нейтралізуючих антитіл
Серед людей, які живуть з ВІЛ, існує підгрупа осіб, відомих як елітні контролери (ЕК), які, як видається, мають природний опір ВІЛ. В останні роки вчені почали виявляти специфічні генетичні мутації, які, на їх думку, надають цій природній захисній реакції. Серед них є підмножина спеціалізованих захисних білків, відомих як широко нейтралізуючі антитіла (або bNAbs).
Антитіла захищають організм від певного збудника хвороби (збудника). Більшість з них є нейтралізуючими антитіла, що широко не впливають, тобто вони вбивають лише один або кілька типів збудників.
Деякі нещодавно виявлені bNAbs здатні знищувати широкий спектр варіантів ВІЛ - до 95 відсотків у деяких випадках - тим самим обмежуючи здатність вірусу інфікувати та поширюватися.
На сьогоднішній день вчені досі не визначили ефективного засобу для стимулювання реакції bNAb до рівня, коли його можна вважати захисним, і що така реакція, ймовірно, займе місяці чи навіть роки. Ще більше ускладнює ситуацію той факт, що ми поки не знаємо, чи може стимуляція цих bNAbs бути шкідливою - чи може вона діяти проти власних клітин організму і заперечувати будь-яке корисне лікування.
З огляду на це, велика увага приділяється безпосередньому прищепленню bNAbs людям із встановленою ВІЛ-інфекцією. Один з таких bNAb, відомий як 3BNC117, здається, не тільки блокує зараження нових клітин, але й очищає ВІЛ-інфіковані клітини. Такий підхід може колись дозволити альтернативний або доповнюючий підхід до терапії для людей, вже інфікованих вірусом.
Відновлення імунної цілісності
Навіть якби вчені змогли ефективно стимулювати вироблення bnAbs, це, швидше за все, вимагало б стійкої імунної відповіді. Це вважається головною проблемою, оскільки сам ВІЛ викликає виснаження імунітету, активно знищуючи Т-клітини CD4-помічників.
Крім того, здатність організму боротися з ВІЛ за допомогою так званих Т-клітин CD8 CD8 поступово зменшується, оскільки організм зазнає так званого імунного виснаження. Під час хронічної інфекції імунна система буде постійно регулювати себе, щоб гарантувати, що вона не буде надмірно стимульованою (викликає аутоімунне захворювання) або недостимульованою (дозволяючи патогенам безперешкодно поширюватися).
Зокрема, під час тривалої ВІЛ-інфекції може призвести до неактивації, оскільки клітини CD4 поступово знищуються, і організм стає менш здатним ідентифікувати збудника (ситуація, подібна до ситуації з хворими на рак). Коли це трапляється, імунна система ненавмисно «гальмує» відповідну реакцію, роблячи її все менше здатною захищатися.
Вчені з університету Еморі почали досліджувати використання клонованих антитіл під назвою іпілімумаб, який, можливо, зможе «відпустити гальма» та пожвавити виробництво Т-клітин CD8.
Одне з найбільш захоплених досліджень, яке зараз проходить випробування на приматах, включає використання відключеної "оболонки" загального вірусу герпесу, званого CMV, в який вставляються фрагменти SIV, що не викликають хвороб (перша версія ВІЛ) . Коли суб'єктам прищеплюють генетично змінений CMV, організм реагував на "фальшиву" інфекцію, прискорюючи вироблення Т-клітин CD8 для боротьби з тим, що вони вважають SIV.
Модель CMV робить особливо переконливим той факт, що вірус герпесу не виводиться з організму, як вірус застуди, а продовжує розмножуватися і продовжувати. Чи надає це довгостроковий імунний захист, ще не визначено, але воно надає вагомий доказ концепції.
Відбивання та вбивство прихованого ВІЛ
Однією з найбільших перешкод для розробки вакцини проти ВІЛ є швидкість, за допомогою якої вірус може створити приховані резервуари, щоб уникнути виявлення імунітету. Вважається, що це може статися якнайшвидше чотири години у разі передачі анального статевого акту - швидкого переміщення від місця зараження до лімфатичних вузлів - до чотирьох днів при інших видах передачі статевим або нестатевим шляхом.
На сьогоднішній день ми не повністю впевнені, наскільки великими або великими можуть бути ці водосховища, а також їх потенціал спричинити відскок вірусу (тобто повернення вірусу) у тих, хто вважається очищеним від інфекції.
Деякі з найбільш агресивних аспектів досліджень включають так звану стратегію "вбивства", використовуючи стимулюючі агенти, які можуть "вигнати" прихований ВІЛ з криївки, тим самим дозволяючи вторинному агенту або стратегії "вбити" нещодавно викритий вірус.
У цьому відношенні вчені досягли певного успіху, застосовуючи препарати, що називаються інгібіторами HDAC, які традиційно використовуються для лікування епілепсії та розладів настрою. Хоча дослідження показали, що новіші препарати HDAC здатні "розбудити" сплячий вірус, жоден ще не зміг очистити водойми або навіть зменшити їх розмір. В даний час покладаються надії на спільне використання HDAC та інших нових лікарських засобів (включаючи PEP005, який використовується для лікування типу раку шкіри, пов'язаного з сонцем).
Однак більш проблематичним є той факт, що інгібітори HDAC потенційно можуть викликати токсичність та пригнічення імунної відповіді. В результаті вчені також розглядають клас препаратів, які називаються агоністами TLA, які, здається, здатні стимулювати імунну відповідь, а не "витягувати" вірус. Перспективні дослідження на ранніх приматах були багатообіцяючими, і це не тільки помітне зменшення прихованих водойм, але і значне збільшення активації клітин CD8 «вбивчих» клітин.