Не-BRCA рак яєчників

Зміст

• Основи
• Спадковий рак яєчників
• Мутації, не пов’язані з BRCA, пов’язані з раком яєчників
• Наслідки лікування генних мутацій BRCA та не-BRCA
• Генетичне тестування та консультування

Рак яєчників, який не є BRCA, або рак яєчників, який виникає у жінок, які не мають мутації BRCA, все ще може бути спадковим або сімейним. Вважається, що приблизно з 20% спадкових випадків раку яєчників лише деякі з них пов’язані з мутацією гена BRCA. Тестування (секвенування ДНК) для пошуку інших мутацій є важливим, оскільки лікування, яке застосовується для людей з мутацією BRCA, може також працювати для жінок з цими іншими мутаціями. Ці методи лікування включають інгібітори полі (ADP-рибози) полімерази (PARP).

Усвідомлення наявності генних мутацій (як BRCA, так і не BRCA), які підвищують ризик раку яєчників, також може бути корисним для жінок, які не хворіють на захворювання, тому вони мають можливість первинної або вторинної профілактики. Насправді, деякі дослідники вважають це всі жінки повинні пройти обстеження і що це економічно вигідно - навіть для тих, хто не має сімейної історії раку яєчників або молочної залози.

Ми розглянемо деякі мутації гена, не пов’язані з BRCA, пов’язані з раком яєчників, наскільки вони поширені, наскільки вони збільшують ризик (коли вони відомі), і як саме носійство одного з цих генних змін підвищує ризик.

Визначення термінів

Обговорюючи сімейний рак яєчників та / або молочної залози, важливо визначити кілька термінів. Термін "епізодичний" рак яєчників відноситься до раку, який не вважається спадковим.

Спадковий або сімейний рак яєчників, навпаки, відноситься до раку яєчників, який виникає у жінки, яка має генетичну схильність. Це не завжди означає, що можна знайти конкретну генну мутацію. Цілком ймовірно, що існує багато генних змін або комбінацій генів, які впливають на ризик, і які ще слід виявити. Якщо людина має сильну сімейну історію розвитку яєчників (та / або раку молочної залози), рак може вважатися сімейним, навіть якщо конкретна мутація не може бути визначена.

Також важливо заздалегідь зауважити, що різні генні мутації (або зміни) представляють різний ризик. Деякі мутації можуть значно підвищити ризик, тоді як інші лише незначно збільшують ризик. Це називається "проникненням".

Ще один заплутаний термін, з яким ви можете зіткнутися, - це "дикий тип BRCA" або інші гени "дикого типу". Це просто стосується генів, які не несуть певної пухлини.

Існують також різні типи генетичного тестування, але особливо важливо зазначити, що генетичне тестування вдома недостатньо для виключення генних мутацій, які підвищують ризик раку яєчників або молочної залози.

Основи

Рак яєчників зустрічається приблизно у кожної із 75 жінок; жінки мають довічний ризик розвитку захворювання 1,6%. Говорячи про рак яєчників, важливо зазначити, що сюди входять рак яєчників, рак маткових труб і первинний рак очеревини, і насправді вважається, що більшість епітеліальних раків яєчників походять з маткових труб.

Існують також різні типи раку яєчників, і конкретний тип пухлини може бути важливим при розгляді генетичного ризику:

• Епітеліальні пухлини яєчників: Вони становлять від 85% до 90% випадків раку яєчників і надалі розпадаються на муцинозні (найпоширеніші), ендометроїдні та серозні пухлини.
• Стромальні пухлини: Ці пухлини можуть бути доброякісними або злоякісними і виникати в тканинах, що підтримують яєчники. Приклади включають пухлини Сертолі-Лейдіга та пухлини гранульозних клітин.
• Зародкові клітини: На ці пухлини припадає лише 3% ракових захворювань яєчників, однак це найпоширеніший тип у дітей та молодих жінок. Приклади включають незрілі тератоми, дисгерміноми та ендодермальні пухлини синусів.
• Дрібноклітинний рак яєчника: Ця рідкісна пухлина відповідає лише за 1 з 1000 раків яєчників.

Більшість розглянутих нижче мутацій пов'язані з епітеліальним раком яєчників, хоча деякі, наприклад мутації STK11, можуть бути пов'язані зі стромальними пухлинами.

Важливість

Рак яєчників називають "тихим вбивцею", оскільки він часто перебуває на запущених стадіях, перш ніж симптоми стануть очевидними і його діагностують. В даний час це п’ята найпоширеніша причина смертності жінок від раку

Відсоток раків яєчників вважається спадковим

Точний відсоток раку яєчників, який вважається спадковим, варіюється залежно від дослідження в діапазоні від 5% до 20%. Однак, схоже, що вищий кінець цього діапазону (20% або навіть більше) може бути найбільш точним, і це може збільшитися в майбутньому в міру подальшого прогресу. Відсоток раку яєчників, який вважається спадковим, також змінюється залежно від географії.

Серед спадкових раків яєчників кількість, обумовлена ​​лише мутацією BRCA, також варіюється залежно від дослідження.

Вивчення генетичної схильності до раку яєчників

Як зазначалося, існує багато невідомих щодо точної частоти генних мутацій при раку яєчників, і для цього існує багато причин. Можливість дивитися на весь геном (секвенування цілого екзома) є лише недавно. Крім того, не всіх перевіряють на мутації.

Як розвивається рак яєчників

Рак яєчників починається, коли серія генних мутацій дає початок клітині (раковій клітині), яка росте поза контролем. Зазвичай це включає мутації як онкогенів, генів, що кодують білки, що контролюють ріст клітини, так і генів супресорів пухлин, генів, що кодують білки, які відновлюють пошкоджену ДНК або позбавляються від аномальних клітин, які неможливо відновити (тому клітина не продовжує виживати і стає раковою клітиною).

Клітини раку проти нормальних клітин: чим вони відрізняються?

Соматичні проти зародкових мутацій

Розрізнення соматичних (набутих) та зародкових (успадкованих) мутацій є дуже важливим, особливо з появою цільових методів лікування раку яєчників.

Зародкові лінії (спадкові) мутації

Мутації зародкових ліній є спадковими і можуть передаватися від батьків своєму потомству. Вони присутні в кожній клітині організму. Ці генні мутації можуть бути як аутосомно-домінантними (наприклад, BRCA), так і аутосомно-рецесивними. З аутосомно-домінантними генами потрібно мутувати лише один ген, щоб збільшити ризик раку.

Самі генні мутації цього не роблять причина раку, а швидше збільшують ризик або надають генетичну схильність. Це легше зрозуміти, зауваживши, що багато з цих мутацій відбуваються в генах-супресорах пухлини. Коли білки, що виробляються цими генами, не функціонують належним чином, тобто не відновлюють або не усувають пошкоджені клітини, клітини можуть перерости в ракові клітини. У цьому випадку шанс розвитку раку вище.

Спадкові гени раку прямо не мають причина рак. Що успадковується, це схильність до розвитку рак.

Не всі генетичні ризики, ймовірно, пов'язані з конкретними генними мутаціями або змінами. Поєднання генів або взаємодія між різними загальними генами також може призвести до більшого ризику. Дослідження, відомі як загальногеномні дослідження асоціацій, виявили локуси, пов’язані з раком яєчників.

Соматичні (набуті) мутації

Більшість мутації, що беруть участь у раку яєчників (принаймні згідно сучасних думок), виникають після народження (соматичні мутації) або принаймні після зачаття. Ці мутації є тими, про які ви часто чуєте, коли хтось робить тести на їх пухлину, щоб визначити, чи може цілеспрямована терапія бути ефективною для їх раку.

Це спрощено, і мутації зародкових ліній можуть впливати на лікування, що стосується цієї статті.

Спадкові (зародкові лінії) проти набутих (соматичних) генних мутацій у раку

Спадковий рак яєчників

Не кожен, хто має спадковий рак яєчників, має відому мутацію або навіть сімейну історію захворювання. Рак яєчників може легко бути спадковим, якщо в сім'ї ніхто не хворів на рак яєчників або молочної залози, і мутації часто виявляються, коли цього не очікують. Тим не менш, деякі жінки частіше мають спадковий рак яєчників, ніж інші.

Ймовірність того, що рак яєчників є спадковим

Рак яєчників, швидше за все, є спадковим, якщо:

• Епітеліальний рак яєчників діагностується у молодої жінки
• Жінка має сімейний анамнез раку яєчників, молочної залози або товстої кишки

Спадковий рак молочної залози та яєчників

Рак яєчників і рак молочної залози часто пов’язують під заголовком «спадковий рак молочної залози та яєчників». Хоча багато спадкових мутацій підвищують ризик і того, і іншого, вони можуть робити це різною мірою. А деякі мутації, пов’язані з раком яєчників, не пов’язані з раком молочної залози, і навпаки.

Деякі мутації, пов'язані з раком яєчників, які, як видається, не підвищують ризик раку молочної залози, включають такі, як RAD51C, RAD51D, BRIP1, MSH2 та PMS2.

Мутації BARD1 пов’язані з раком молочної залози, але, принаймні в одному дослідженні, схоже, не пов’язані з раком яєчників.

Мутації генів, не пов’язані з BRCA, що підвищують ризик раку молочної залози

Визначення проникнення

Не всі генні мутації або зміни, пов'язані з раком яєчників, несуть однаковий ризик. Ризик, пов’язаний з мутацією, або проникненням, легше зрозуміти, говорячи про мутації BRCA. Вважається, що мутації BRCA є високий пенетрантність, що означає, що наявність мутації пов'язана зі значним збільшенням ризику. Наявність мутації BRCA1 пов'язана з ризиком розвитку раку яєчників протягом усього життя від 40% до 60%, тоді як мутація BRCA2 становить від 20% до 35%. Деякі мутації лише незначно підвищують ризик, скажімо, ризик протягом життя - 4%.

Проникнення з особливою мутацією є важливим для профілактичних процедур. Профілактична сальпінгоофоректомія (видалення яєчників і маткових труб) може бути хорошим варіантом, коли існує високий ризик розвитку раку (наприклад, при мутаціях BRCA1). Навпаки, якщо мутація лише вдвічі збільшує ризик раку яєчників (удвічі перевищує середню частоту захворюваності 1,6%), ризики, пов’язані з хірургічним втручанням (та відсутність естрогену у молодих дорослих), можуть легко перевершити потенційну користь.

Мутації, не пов’язані з BRCA, пов’язані з раком яєчників

Мутації, не пов’язані з BRCA, дуже важливі при раку яєчників, оскільки жінка, яка переносить одну з цих мутацій, може мати більший ризик розвитку захворювання, ніж людина, яка має сильну сімейну історію раку яєчників. У жінок, які вже страждають на рак яєчників, знання про наявність однієї з цих мутацій може вплинути на вибір лікування.

Частота мутацій гена, не пов’язаного з BRCA, при раку яєчників

Наука ще молода, але дослідники виявили, що мутації 11 генів пов’язані зі значно підвищеним ризиком раку яєчників. До них належать:

• Банкомат АБО 1.69
• BRCA1
• BRCA2
• БРІП1
• MLH1
• MSH6
• NBN
• RAD51C
• RAD51D
• STK11: ризик в 40 разів АБО 41,9
• (Існував дещо підвищений ризик, пов’язаний з мутаціями PALB2, але це потребує подальшого вивчення)

Ризик розвитку раку яєчників, якщо у вас є одна з цих мутацій (пенетрантність), найвищий при мутаціях STK11 (ризик в 41,9 рази в середньому) і найнижчий при мутаціях ATM (хоча мутації ATM відносно поширені).

Синдром Лінча

Деякі з них є генами сприйнятливості синдрому Лінча, включаючи мутації MLH1, MSH2 (найчастіше при раку яєчників) та MSH6. Загалом, вважається, що на синдром Лінча припадає від 10 до 15% спадкового раку яєчників.

MSH6

Мутації MSH6 вважаються мутаціями "помірного ризику" і пов'язані з раком яєчників сильніше, ніж раком молочної залози. Ризик раку яєчників в 4,16 рази перевищував норму, а мутація була пов'язана з діагностикою епітеліального раку яєчників у молодому віці. (Це також було пов’язано з інвазивним дольковим раком молочної залози на початку).

Банкомат

Мутації генів ATM є відносно поширеними, вони виявляються приблизно у 1 з 200 людей і, схоже, збільшують ризик раку яєчників приблизно у 2,85 рази. Мутації ATM також пов'язані з підвищеним ризиком раку молочної залози. Частота цих мутацій є одним із прикладів, який спонукав деяких дослідників рекомендувати скринінг усіх жінок, оскільки багато людей, які переносять мутацію (і мають ризик раку яєчників), не мають сімейної історії захворювання.

RAD51C та RAD51D

Мутації RAD51C та RAD51D є рідкістю, і точне збільшення ризику не вдалося визначити в дослідженні JAMA.

БРІП1

BRIP1 - ген супресора пухлини, і вважається, що мутації BRIP1 є приблизно у 1 з 2000 жінок. Це пов’язано з раком молочної залози, що розпочався рано, але дані про рак яєчників неоднозначні. У дослідженні пенетрантності ризик раку яєчників був у 2,6 рази в середньому.

TP53

Синдром Лі-Фраумені - рідкісний синдром, пов'язаний з мутацією зародкової лінії в TP53. Це пов’язано з раком яєчників у ранньому віці з підвищеним ризиком у 18,5 разів, а також багатьма іншими видами раку.

STK11

Як зазначалося, мутації STK11 були пов'язані з найвищим ризиком. На додаток до епітеліального раку яєчників, ці мутації можуть також збільшити ризик розвитку стромальних пухлин.

Наслідки лікування генних мутацій BRCA та не-BRCA

Для тих, хто страждає на рак яєчників, визначення, чи присутня мутація гена BRCA або не BRCA, може вплинути на лікування раку яєчників, оскільки пухлини, що містять ці мутації, можуть поводитися по-різному.

Наприклад, інгібітори PARP (з них три схвалені зараз для раку яєчників у жінок з мутацією BRCA) виявляються особливо ефективними, коли присутня мутація BRCA (і, ймовірно, кілька інших). Крім того, жінки, які мають мутації гена BRCA, як правило, краще реагують на хіміотерапію на основі платини і можуть мати менше побічних ефектів.

Чому рак яєчників, що має в собі спадкові мутації, по-різному реагує на лікування

Більшість не-BRCA мутацій, пов’язаних з раком яєчників, виявляються в генах-супресорах пухлини. Подібно до білків, кодованих генами BRCA, білки, що виробляються цими генами, часто призводять до клітин, які не можуть належним чином відновити свою ДНК. Це, безумовно, може вплинути на ризик розвитку раку яєчників, а також на лікування.

Інгібітори PARP

Білки, відомі як полі (ADP-рибоза) полімерази (PARP), використовуються клітинами в процесі відновлення ДНК. У пухлинах, які мають мутації в генах-супресорах пухлини (генах для відновлення ДНК), таких як BRCA, інгібування PARP призводить до переважної смерті ракових клітин шляхом усунення двох методів відновлення.

(Мутації BRCA призводять до того, що клітини не можуть відновлювати дволанцюгові розриви ДНК, а інгібітори PARP залишають клітини нездатними відновлювати одноцепочечні розриви.)

Інгібітори PARP, які в даний час затверджені для раку яєчників у жінок з мутацією BRCA, включають:

• Lynparza (лапаріб)
• Зеджула (нірапаріб)
• Рубрака (рукапаріб)

Генетичне тестування та консультування

Генетичне тестування, а також генетичне консультування для тих, хто не має явної мутації, є важливим як для лікування, так і для профілактики раку яєчників.

Причини для обстеження жінок з раком яєчників

Кожна жінка, у якої діагностовано рак яєчників, повинна мати мультиген тестування-тестування для пошуку як мутацій BRCA, так і не BRCA. Це включає як жінок із сімейною історією, так і без неї, оскільки тестування лише тих, хто має сімейний анамнез, пропустить половину жінок, які мають ці мутації. Послідовність наступного покоління значно впала в ціні, і всупереч думкам, що знання про мутацію може знизити якість життя, це, схоже, не так.

Причини включити:

• Для керівництва лікуванням: Знання мутацій не тільки вказує, хто може реагувати на інгібітори PARP, але передбачає чутливість до деяких хіміотерапевтичних препаратів.
• Щоб принести користь членам сім'ї: Якщо у вас є спадкова мутація, це дозволить вам повідомити інших членів сім'ї, щоб вони могли розглянути варіанти первинної або вторинної (скринінгової) профілактики.
• Щоб оцінити ризик розвитку інших видів раку: Деякі мутації підвищують ризик розвитку не тільки раку яєчників, але й інших. Наприклад, мутації генів BRCA2 пов’язані не тільки з раком яєчників, але з раком молочної залози, раком підшлункової залози, раком простати та іншими. Нерідкі випадки, коли у людей розвивається другий первинний рак (другий, не пов’язаний між собою рак), і в деяких випадках люди частіше помирають від другого первинного раку, ніж їх початковий діагноз.

Раніше лише жінки з сімейною історією раку яєчників були направлені на тестування, але, схоже, це пропустило б більше 40% жінок із мутацією BRCA.

Національна всеосяжна онкологічна мережа (NCCN) заявляє, що кожна жінка (незалежно від сімейного анамнезу), у якої діагностовано рак яєчників епітелію, рак маткової труби або первинний рак очеревини, повинна пройти генетичне консультування та розглянути можливість тестування BRCA. На основі нещодавніх висновків, цілком ймовірно, що це повинно включати тестування на інші мутації, пов'язані з раком яєчників.

Перегляд усіх є економічно вигідним і рятує життя

Не тільки всі, у кого діагностовано рак яєчників, повинні пройти обстеження, але нещодавно було встановлено, що це рентабельно для обстеження всіх жінок, включаючи тих, хто не має сімейної історії раку. Згідно з цим дослідженням, скринінг усіх (популяційне тестування) старше 30 років на мутації BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, BRIP1 та PALB2 не тільки зменшить витрати на напружену систему охорони здоров’я, але і запобіжить тисячам яєчників та рак молочної залози в США

Ризик раку: знайте свій генетичний план

Первинна та вторинна профілактика у хворих на рак яєчників

Для тих, хто страждає на рак яєчників, виявлення наявності мутації (BRCA або не BRCA) може вплинути на скринінг на наявність інших видів раку, таких як рак молочної залози. Існують рекомендації, які ви можете обговорити зі своїм лікарем.

Слово з дуже добре

Слід розглянути можливість генетичного тестування на мутації генів, які не є BRCA, на додаток до мутацій BRCA всім з раком яєчників. Результати можуть не лише вплинути на ваші поточні варіанти лікування, але можуть дати вказівки щодо заходів щодо зменшення ризику будь-яких інших видів раку, пов’язаних з мутацією. Крім того, тестування може надати членам вашої родини важливу інформацію, яка в кінцевому підсумку може зменшити ризик розвитку самих ракових захворювань (або, принаймні, виявити рак на ранніх стадіях).

Тут можна багато чому навчитися, і наука навколо мутацій, не пов’язаних з BRCA, все ще перебуває в зародковому стані. Якщо ви дізнаєтесь, що у вас є одна з цих мутацій, важливо знайти лікаря, який має знання та має досвід роботи з пацієнтами з вашою конкретною мутацією. Шукати інших, хто має вашу мутацію в онлайнових онкологічних спільнотах, може не лише надати вам підтримку (немає нічого подібного до розмови з кимось, хто „був там“), але часто є чудовим способом бути в курсі останніх досліджень. Оскільки стандарти не встановлені, як для мутацій BRCA, можливо, ви захочете розглянути клінічні випробування. Найголовніше - будьте своїм захисником у своєму лікуванні раку та задавайте достатньо запитань, щоб переконатись, що ви на правильному курсі.

Як захищати себе як онкологічного хворого

• Поділіться
• Перевернути
• Електронна пошта
• Текст