Зміст
- Визначення та основи
- Роль ангіогенезу у зростанні раку
- Процес ангіогенезу
- Регуляція ангіогенезу
- Типи ангіогенезу
- Ангіогенез та лікування раку
- Інгібітори ангіогенезу
- Антиангіогенна дієта
Ангіогенез передбачає проростання або розщеплення нових судин із судин, які є вже присутній (існуюча судинна система), на відміну від терміна васкулогенез, що означає "походження" нових судин. Завдяки своїй важливості, ангіогенез ретельно регулюється обома речовинами, які стимулюють та гальмують процес.
Визначення та основи
Термін ангіогенез походить від кореневих слів angio, що означає кров, та генезис, що означає утворення. Термін лімфангіогенез стосується утворення як нових кровоносних судин, так і лімфатичних судин.
Історія
Поняття ангіогенезу вперше було висунуто кілька гіпотез кілька століть тому, але залежність росту пухлини від ангіогенезу була недостатньо зрозумілою до початку 1970-х, коли Джуда Фолкман запідозрив, що запобігання утворенню нових кровоносних судин при дрібних ракових пухлинах може перешкодити їх зростанню. Перший препарат для інгібування ангіогенезу був затверджений у 2004 році.
Хороший проти поганого ангіогенезу (нормальний проти аномального)
Ангіогенез може бути нормальним і здоровим тілесним процесом, коли потрібні нові кровоносні судини. Це відбувається як частина росту у дітей, коли слизова матка щомісяця випадає у жінок, що менструюють, і коли в процесі загоєння ран потрібні нові кровоносні судини. Дослідники насправді шукають шляхи підсилення ангіогенез на тлі пошкодження тканин, наприклад, після серцевого нападу.
Однак, як і в багатьох процесах в організмі, існує делікатний баланс. При раку це утворення нових кровоносних судин (ангіогенез) - це те, що дозволяє пухлинам рости.
Ангіогенез означає по суті те саме, що і неоваскуляризація, хоча неоваскуляризація стосується будь-якого типу кровоносних судин (артерії, вени, капіляра, лімфатичної судини).
Ангіогенез проти васкулогенезу
Існує ряд термінів, що описують ріст судин з деякими важливими відмінностями. Ангіогенез відноситься до використання вже існуючі кровоносні судини. Васкулогенез, навпаки, відноситься до de novo (оригінал) формування кровоносних судин в зародку. Ці кровоносні судини de novo виникають із незрілих клітин, відомих як ангіобласти, які диференціюються (стають більш зрілими) в ендотеліальні клітини. (Однак є деякі дослідження, які показують, що васкулогенез може відігравати певну роль у деяких видах раку.)
Роль ангіогенезу у зростанні раку
Ангіогенез представляє інтерес для раку, оскільки рак вимагає утворення нових судин, щоб рости і метастазувати. Для того, щоб рак збільшився приблизно на один міліметр (1 мм), повинен мати місце ангіогенез. Раки роблять це, виділяючи речовини, що стимулюють ангіогенез, а отже, і зростання раку.
Роль у метастазах (поширення)
Окрім того, що ангіогенез є процесом, необхідним для росту і вторгнення сусідніх тканин, ангіогенез необхідний для виникнення метастазів. Для того, щоб ракові клітини подорожували і влаштували собі новий дім десь за межами свого походження, цим клітинам потрібно принести нові кровоносні судини, щоб підтримати їх ріст у своїх нових місцях.
Процес ангіогенезу
Процес ангіогенезу включає кілька етапів із залученням ендотеліальних клітин (клітин, що вистилають судини). До них належать:
- Початок: Процес ангіогенезу повинен активуватися за допомогою якогось сигналу (до цього вважається, що кровоносні судини повинні розширюватися і ставати більш проникними)
- Розростання та ріст (розповсюдження)
- Міграція
- Формування трубки
- Диференціація (дозрівання)
Раки також вербують клітини, відомі як перицити, які важливі для підтримки нових кровоносних судин.
Весь процес ретельно регулюється білками, які в будь-який спосіб можуть нахилити рівновагу; або активуючий, або інгібуючий ангіогенез. На кожному з цих етапів мікросередовище пухлини, або нормальна тканина, яка оточує пухлину, відіграє вирішальну роль.
Коли воно трапляється
Зазвичай ангіогенез можна вважати «вимкненим». Коли для відновлення рани або після менструації потрібні нові кровоносні судини, процес може бути знову "включений", але зазвичай для дуже короткий проміжок часу. Навіть коли ангіогенез «увімкнений», проте він ретельно регулюється сигналами в навколишньому середовищі.
Вважається, що нестача кисню (гіпоксія) в пухлині стимулює ангіогенез. Це відбувається, коли відношення площі поверхні до об'єму пухлини занадто низьке, щоб лише дифузія могла «годувати» пухлину. У відповідь на гіпоксію ракові клітини надсилають повідомлення або «сигнали» до судин, що знаходяться поруч, що стимулює судини вирощувати нові розширення, які забезпечуватимуть пухлину.
Це приклад важливості мікросередовища пухлини, оскільки ракові клітини насправді «набирають» нормальні клітини в їх околицях для сприяння їх зростанню.
(Подробиці цього передавання сигналів виходять за рамки цієї статті, але вважається, що гіпоксія в ракових клітинах призводить до утворення індукованого фактора гіпоксії. Цей фактор, у свою чергу, збільшує експресію генів (призводить до виробництва кодованих білків для генів), що призводить до ангіогенезу. Одним з цих генів є VEGF.)
Як це відбувається
У відповідь на гіпоксію ракові клітини можуть або самостійно виділяти сигнали, або впливати на інші клітини, щоб вони виділяли сигнали. Прикладом одного з цих месенджерів є VEGF або судинний ендотеліальний фактор росту. В свою чергу, VEGF зв’язується з рецепторами VEGF на нормальних ендотеліальних клітинах (клітинах, що вистилають кровоносні судини), сигналізуючи про їх ріст (і збільшуючи їх виживання). Однак при раку ангіогенез вимагає як активуючих факторів, так і пригнічення інгібуючих факторів.
Регуляція ангіогенезу
Ми використовували приклад VEGF вище, але насправді є десятки білків, які одночасно активують і пригнічують ангіогенез. Хоча підвищена активність активуючих факторів є важливою, вважається, що однієї активації недостатньо для того, щоб ангіогенез відбувся при раку. Фактори, що стримують ріст судин, також повинні виявляти меншу активність, ніж у протилежному випадку.
Фактори активації та активації
Існує ряд різних білків, які можуть стимулювати (активувати ангіогенез) за допомогою різних сигнальних шляхів. Деякі з них включають
- Ендотеліальний фактор росту судин (VEGF): VEGF "експресується" приблизно в 50% випадків раку
- Фактор росту, що походить від тромбоцитів (PDGF)
- Базовий фактор росту фібробластів (bFGF)
- Трансформуючий фактор росту
- Фактор некрозу пухлини (ФНО)
- Епідермальний фактор росту
- Фактор росту гепатоцитів
- Фактор стимулювання колонії гранулоцитів
- Фактор росту плаценти
- Інтерлейкін-8
- Інші речовини, включаючи інші цитокіни, ферменти, що руйнують судини тощо
Активуючі фактори часто працюють разом при зростанні пухлини. Наприклад, ендотеліальні клітини, які активуються VEGF, можуть секретувати фактор росту, одержуваний тромбоцитами. PDGF, у свою чергу, зв’язуються з рецепторами перицитів (допоміжні клітини, зазначені вище). Це зв'язування змушує перицити виділяти більше VEGF, отже, посилюючи процес.
Інгібітори та інгібітори ангіогенності
Існує також ряд речовин, які відіграють роль інгібітора для зупинки або запобігання ангіогенезу. Деякі з них включають:
- Ангіостатин
- Ендостатин
- Інтерферон
- Тромбоцитарний фактор 4
- Білок тромбоспондин-1 (цей білок, здається, пригнічує ріст і міграцію ендотеліальних клітин та активує ферменти, що викликають загибель клітин)
- Пролактин
- Інтерлейкін-12
Як зазначалося, ангіогенез при раку вимагає як активації, так і зниженого гальмування факторів ангіогенезу. Прикладом того, як це відбувається, є наявність мутацій TP53 (мутацій, виявлених приблизно у половини видів раку). Ген p53 кодує білок (білок пухлини 53), який захищає від розвитку раку. Коли білок ненормальний (продукується мутованим геном), одним із наслідків є зменшення вироблення тромбоспондину-1, інгібуючого фактора.
Регуляція ангіогенезу та метастазів
Регуляція (баланс активуючих та гальмівних факторів) ангіогенезу може допомогти пояснити, чому рак частіше поширюється на деякі тканини (наприклад, кістки, печінку або легені), ніж інші. Деякі тканини виробляють більше гальмівних факторів, ніж інші.
Типи ангіогенезу
Існує два основних типи ангіогенезу (є також менш поширені типи, про які тут не йдеться):
- Проростання ангіогенезу: Проростання ангіогенезу є найбільш зрозумілою формою ангіогенезу і описує, як нові кровоносні судини по суті проростають із існуючих судин, подібно до росту гілок дерев, коли дерево збільшується в розмірах.
- Розщеплюючий ангіогенез: Розщеплюючий ангіогенез також називається інтусусцептивним ангіогенезом, розщеплюючий ангіогенез вперше був описаний у 1986 р.
Важливо зазначити, що коли ангіогенез викликаний гіпоксією (як при раку), кровоносні судини, що утворюються, не є «нормальними», а структурно аномальними, так що вони розподіляються нерівномірно в пухлині, і навіть тоді кровотік може бути нерівномірним і непослідовним.
Ангіогенез та лікування раку
Звернення до ангіогенезу може зіграти певну роль у лікуванні за допомогою використання інгібіторів ангіогенезу, але важливо зазначити, що ангіогенез може впливати і на інші методи лікування. Наприклад, утворення нових кровоносних судин (оскільки вони відрізняються від нормальних судин) може перешкоджати здатності хіміотерапевтичних препаратів досягати пухлини.
Інгібітори ангіогенезу
Інгібітори ангіогенезу (ліки проти ангіогенезу) - це препарати, які блокують здатність пухлин утворювати нові судини, а отже, рости і поширюватися. Ці ліки можуть впливати на процес ангіогенезу в декількох різних точках. Деякі з цих препаратів пригнічують ангіогенез, зв'язуючись безпосередньо з VEGF (судинним фактором росту ендотелію), так що він більше не може надсилати сигнали, що стимулюють процес. Інші ліки працюють в різних місцях процесу. Оскільки вони спеціально націлені на шляхи, що беруть участь у зростанні раку, їх називають цілеспрямованою терапією.
На відміну від багатьох протиракових препаратів, ці препарати іноді можуть впливати на різні типи раку. Крім того, може виникнути менше занепокоєння щодо розвитку резистентності, як це трапляється з такою кількістю доступних в даний час методів лікування. Тим не менш, нормальні клітини поблизу пухлини (мікросередовище пухлини) можуть впливати на їх дію, виробляючи білки, що дозволяють продовжувати ангіогенез, і вважається, що це втручання може бути принаймні частково відповідальним за нижчу ефективність препаратів у людей порівняно з те, що бачили в лабораторії.
Деякі доступні в даний час ліки та ракові захворювання, для яких їх іноді використовують, включають:
- Аффінітор або Зортресс (еверолімус): метастатичний рак молочної залози, нейроендокринні пухлини (підшлункової залози або PNET), рак нирок, субепендимальна гігантськоклітинна астроцитома (доброякісна пухлина мозку)
- Авастин (бевацизумаб): рак легенів, рак нирок та колоректальний рак.
- Капрельза (вандетаніб): рак щитовидної залози (медулярний)
- Cometriq (кабозантиніб): рак нирок, медулярний рак щитовидної залози
- Cyramza (рамуцирумаб): рак шлунка, колоректальний рак, рак легенів
- Inlyta (аксітиніб): рак нирок
- Ленвіма (ленватиніб мезилат)
- Нексавар (сорафеніб): рак нирок, рак печінки, рак щитовидної залози
- Ревлімід (леналідомід): множинна мієлома, лімфома мантійних клітин
- Стиварга (регорафеніб): Шлунково-кишкові стромальні пухлини, колоректальний рак
- Сутент (сунітиніб): рак нирок, нейроендокринні пухлини підшлункової залози, шлунково-кишкові стромальні пухлини
- Синовір або таломід (талідомід): множинна мієлома
- Вотрієнт (пазопаніб): саркома м’яких тканин, рак нирок
- Залтрап (ziv-afibercept): Рак прямої кишки
Ангіогенез у поєднанні з іншими методами лікування раку
Інгібітори ангіогенезу, як правило, найбільш ефективні в поєднанні з іншими методами лікування, такими як хіміотерапія. Причину цього робить легше зрозуміти, розглянувши механізм дії інгібіторів ангіогенезу. Інгібітори ангіогенезу не вбивають ракові клітини, а просто працюють над тим, щоб запобігти їх збільшенню та поширенню (метастазуванню). Тому, щоб позбутися пухлини, інші методи лікування потрібно поєднувати з цими ліками.
Побічні ефекти
Ангіогенез має загальні побічні ефекти, такі як втома, діарея, погане загоєння ран та гіпотиреоз, але іноді це також може спричинити серйозні побічні реакції. Деякі з них включають:
- Крововилив
- Згустки крові
- Гіпертонія
- Серцева недостатність
- Перфорація травного тракту
- Задній оборотний синдром лейкоенцефалопатії, стан мозку, який може призвести до головних болів, сплутаності свідомості, втрати зору та судом.
Антиангіогенна дієта
Роль антиангіогенних продуктів (продуктів, що містять компоненти, що інгібують ангіогенез) у лікуванні раку, у людей невідома, хоча доклінічні дослідження (дослідження в лабораторії та на тваринах) припускають, що дієта може відігравати певну роль.Однак, говорячи про дієту, важливо підкреслити, що антиангіогенна дієта - навіть якщо вона знайдеться в майбутньому як допомога у лікуванні раку - не замінює стандартне лікування раку.
Тим не менш, багато продуктів, які можна класифікувати як антиангіогенні, є частиною здорового харчування, рекомендованого більшістю онкологів. Деякі з цих продуктів включають:
- Хрестоцвіті овочі: брокколі, цвітна капуста, капуста, брюссельська капуста, редис
- Цитрусові продукти: апельсини, лимони, грейпфрут
- Спеції: часник, петрушка, тумерик, мускатний горіх
- Ягоди: Малина, чорниця, ожина, полуниця
Дослідження, що стосуються ролі конкретних харчових продуктів у здоров’ї та захворюваннях, неоднозначні і часом невтішні, і виявляється, що дієта, багата різноманітними продуктами харчування, що містять різні фітохімікати (рослинні хімікати), є ключовою. З цієї причини Американський інститут досліджень раку рекомендує їсти щодня «веселку» з продуктів. Середземноморська дієта пов’язана із загальним ризиком смерті в цілому, і дослідження 2019 року показало, що середземноморська дієта дуже багата антиангіогенними продуктами.
Їжа, яка може допомогти в боротьбі з раком легенівАнгіогенез в інших станах здоров'я
Ангіогенез відіграє роль не тільки при раку, але і в багатьох станах здоров'я. Дисрегульований ангіогенез важливий при:
- Атеросклероз
- Діабетична ретинопатія
- Вікова дегенерація жовтої плями
- Деякі аутоімунні захворювання, такі як ревматоїдний артрит та псоріаз
Подібно до того, як лікування для зупинки або зменшення ангіогенезу було визнано ефективним при лікуванні деяких видів раку і може допомогти при деяких захворюваннях очей та аутоімунних станах, пошук способів стимулювання ангіогенезу може виявитися корисним при ішемічній хворобі серця (хвороба серця через відсутність кровотоку в коронарних артерій), виразки шкіри у хворих на цукровий діабет, захворювання периферичних судин та сприяння загоєнню ран.
Слово з дуже добре
Дослідження ангіогенезу при раку є критично важливими, оскільки вони відіграють певну роль у зростанні та поширенні всі типи раку, а також інші захворювання. Оскільки процес вимагає вербування нормальних клітин поблизу пухлини, дослідження, які зараз вивчають мікросередовище тканин, сподіваємось, дадуть більше світла на те, чому інгібування ангіогенезу на сьогоднішній день призвело до менш оптимальних реакцій при лікуванні раку.