Зміст
- Поєднання цільової терапії та імунотерапії
- Цільова терапія (інгібітор BRAF та інгібітор MEK)
- Імунотерапія
- Проблеми порівняння цільової терапії та імунотерапії
- Триплетна терапія
- Використовує
Хоча як цілеспрямована терапія (інгібітори BRAF та MEK), так і імунотерапія (інгібітори контрольної точки) значно покращили виживання, у кожному підході є плюси та мінуси, які необхідно враховувати при виборі лікування.
Мутації BRAF при ракуПоєднання цільової терапії та імунотерапії
Триплетна терапія, або поєднання двох препаратів цілеспрямованої терапії з імунотерапевтичним препаратом від меланоми, є потенційною відповіддю на дуже складне рішення, з яким люди повинні зіткнутися при діагностиці метастатичної або локально запущеної неоперабельної меланоми.
Ці два відносно нові досягнення у лікуванні меланоми значно подовжили виживання, але обидва мають свої переваги та недоліки.
Ранні дослідження, розроблені для поєднання двох підходів, були невдалими (було занадто багато побічних ефектів), але чотири недавні клінічні випробування продемонстрували, що ця комбінація може покращити результати більш ніж одного з підходів і з керованими побічними ефектами.
Перш ніж обговорювати потенційні переваги та ризики поєднання цілеспрямованої терапії з імунотерапевтичними препаратами від меланоми, корисно розглянути ці два підходи окремо з огляду на їх власний переваги та ризики.
Багато людей все ще повинні зробити вибір між цими методами лікування, і навіть тим, хто обирає комбіновану терапію, корисно знати переваги та ризики окремих препаратів.
Цільова терапія (інгібітор BRAF та інгібітор MEK)
Хоча деякі види раку мають багато генетичних змін, які «рухають» ріст пухлини, деякі раки мають специфічні генні мутації або інші геномні зміни, які головним чином відповідають за ріст пухлини. Гени кодують білки, і ці білки, в свою чергу, працюють певним чином як сигнали для стимулювання росту пухлини.
Препарати, які націлені на ці специфічні білки або шляхи росту ріку раку, називаються цілеспрямованими методами терапії, і оскільки вони перешкоджають шляху розвитку раку, вони часто можуть зупинити (принаймні тимчасово) його ріст.
Оскільки цільова терапія націлена на конкретні шляхи, вони, як правило, працюють для великої кількості людей, які мають пухлини, що містять певну мутацію. Завдяки цьому механізму вони зазвичай мають менше побічних ефектів, ніж такі методи лікування, як хіміотерапія.
Цільова терапія для людей із позитивною меланомою BRAF V600 включає використання як інгібітора BRAF, так і інгібітора MEK. Хоча резистентність розвивається у більшості людей, час, коли резистентність розвивається, довший, коли використовується комбінація. Це виглядає протиінтуїтивно, але частота побічних ефектів насправді нижча у людей, які отримують комбінацію двох інгібіторів, а не лише інгібітор BRAF.
Препарати цілеспрямованої терапії уповільнюють або зупиняють ріст раку, але не виліковують рак (за рідкісними винятками). Якщо ліки припинити, рак починає рости знову.
Переваги і недоліки
Очевидною перевагою цілеспрямованої терапії перед імунотерапією (коли потрібно зробити вибір між ними) є те, що цілеспрямована терапія діє на більшу частину людей.
Найбільшим недоліком таргетної терапії є те, що резистентність розвивається з часом (як правило, від дев'яти місяців до 12 місяців після початку прийому препаратів). На відміну від імунотерапії, препарати повинні продовжуватися довгостроково, щоб бути ефективними, а це може коштувати дуже дорого.
Кілька недавніх досліджень свідчать про те, що довготривалі реакції (довгострокові відповіді) іноді можливі лише за допомогою цілеспрямованої терапії. Тим не менш, дослідження 2020 року зазначає, що до 20% людей мають тривалі реакції (реакції, що тривають більше п'яти років) на ці препарати.
Дослідження 2019 року, яке розглядало поєднання Тафінлару (дабрафеніб) та Мекіністу (траметиніб) протягом п’ятирічного періоду. Було виявлено, що приблизно одна третина людей з мутацією BRAF V600E або V600K мали довготривалу користь від препаратів.
Для подолання цієї стійкості дослідники розглядали як варіант додавання імунотерапевтичного препарату (нижче), так і блокування інших ділянок шляху.
Ліки цілеспрямованої терапії
Існує ряд різних інгібіторів BRAF та MEK, і це може заплутати, розглядаючи можливі варіанти поєднання.
На сьогодні доступні інгібітори BRAF включають:
- Зелбораф (вемурафеніб): це був перший препарат, затверджений у 2011 році для мутацій BRAF V600E.
- Тафінлар (дабрафеніб): Тафінлар був схвалений (у поєднанні з мекіністом) у 2013 році як для мутацій V600 E, так і для V600K.
- Брафтові (енкорафеніб)
Інгібітори MEK включають:
- Мекініст (траметиніб)
- Котеллік (кобіметиніб)
- Мектові (бініметиніб)
Імунотерапія
Імунотерапія - це підхід до раку, який використовує імунну систему або принципи імунної системи для лікування раку.
Існує багато видів імунотерапії, інгібітори контрольних точок є категорією, яка в даний час використовується для лікування меланоми. Ці ліки працюють, по суті, "знімаючи гальма" нашої власної імунної системи, щоб вони могли боротися з раковими клітинами. Наша імунна система знає, як боротися з раком, але рак знайшов способи «сховатися» від імунної системи, іноді шляхом набору нормальних клітин в організмі (мікросередовища пухлини) для допомоги.
Переваги і недоліки
Перевагою інгібіторів контрольних пунктів перед цілеспрямованою терапією є можливість того, що людина матиме довгострокову / тривалу реакцію на ліки (що називається тривалою реакцією). Хоча не є синонімом лікування, довговічна реакція означає, що для деяких людей зростання їх раку буде контролюватися протягом тривалого періоду часу; можливо, багато років.
Крім того, на відміну від більшості методів лікування раку, користь може тривати ще довго після припинення прийому препаратів (хоча час припинення прийому препаратів досі не визначений). Теоретично це може стати менш витратним у довгостроковій перспективі. Існує також потенціал, хоча ще занадто рано знати, що деякі люди, які отримують ці препарати, можуть вилікуватися. Причина полягає в тому, що ліки можуть змусити організм реагувати на імунну відповідь на рак, який триває ще довго після того, як препарати відбирають.
Основним недоліком є те, що менше людей реагують на імунотерапію (інгібітори контрольних пунктів).
Ліки для імунотерапії
Деякі інгібітори контрольних точок, які використовувались при меланомі, включають:
- Імфінци (атезолізумаб)
- Yervoy (іпілімумаб)
- Кейтруда (пембролізумаб)
- Opdivo (рівеньлумаб)
- PDR-001 (спарталізумаб)
Проблеми порівняння цільової терапії та імунотерапії
Важливо зазначити, що важко порівнювати дослідження, що розглядають цільову терапію, лише з імунотерапією. Дослідження, що вивчають вплив препаратів імунотерапії на меланому, часто розглядають усіх, хто користується цими препаратами, чи мають вони мутацію BRAF чи ні. Дослідження, спрямовані на цілеспрямовану терапію, включають лише людей, які мають пухлини з мутацією BRAF.
Оскільки меланоми, що містять мутації BRAF, мають, як правило, інший прогноз, ніж ті, що цього не роблять, ці дослідження не можна безпосередньо порівнювати.
Чи вилікується коли-небудь рак?Триплетна терапія
Хоча ранні спроби поєднати ці дві форми терапії були безуспішними (занадто багато побічних ефектів), останні дослідження показали, що ця комбінація іноді може покращити виживання при розумних побічних ефектах.
Заслуговують на увагу чотири окремі клінічні випробування з використанням різних комбінацій:
- Клінічне випробування з Імфінці, Зельбораф, і Котеллік. У ньому було зареєстровано 39 пацієнтів.
- Клінічне випробування з спарталізумаб, Тафінлар, і Мекініст. У ньому було зареєстровано 36 пацієнтів.
- Клінічне випробування з Кейтруда, Тафінлар, і Мекініст. У ньому було зараховано 15 осіб.
- У клінічному дослідженні (після випробування вище) брали участь дві групи. Один використаний Кейтруда, Тафінлар, і Мекініст а інший отримав Тафінлар, мекініст, і плацебо (60 осіб).
Загалом показники відповіді (від 63% до 75%) при поєднанні методів лікування були вищими, ніж можна було очікувати лише при імунотерапії. Рівень відповіді різнився в різних дослідженнях, але, як правило, становить близько 75% при цілеспрямованій терапії та 33% до 40% при імунотерапії.
Медіана тривалості відповіді (скільки тривала відповідь) була довшою, ніж зазвичай спостерігалася як при цілеспрямованій терапії, так і при імунотерапії, і значна частина людей мала стійку відповідь, яка тривала на момент публікації дослідження.
Наприклад, в одному дослідженні рівень об'єктивної відповіді становив 71,8%, медіана тривалості відповіді становила 17,4 місяця, і 39,3% людей продовжували реагувати на препарат під час публікації дослідження (дослідження триває як дослідження III фази) .
У дослідженні, яке порівнювало комбіновану терапію з цілеспрямованою терапією та плацебо, було покращено результати. Медіана виживання без прогресування становила приблизно шість місяців довше.
Механізм
Замість того, щоб просто принести перевагу більшій кількості наркотиків, вважається, що поєднання цих методів лікування може бути синергічним.
Наприклад, цільова терапія може допомогти запобігти поширенню раку, тоді як препарат імунотерапії стимулює імунну систему атакувати наявні ракові клітини. Є деякі докази того, що це так, при пухлинах у людей, які отримували триплетну терапію, у яких в середньому більше Т-клітин, присутніх у їх пухлинах (інгібітори BRAF можуть збільшити здатність Т-клітин, прогрунтованих імунотерапією, проникати в пухлину).
Існують також механізми, які можна детально розглянути тут, наприклад, як ця комбінація може впливати на область, що оточує пухлину (мікросередовище пухлини), та імунний нагляд.
Використовує
Триплетна терапія все ще досліджується, хоча тривають активні клінічні випробування, і їх використання може набути набагато більшого поширення найближчим часом.
Триплетна терапія призначена для людей з метастатичною або нерезектабельною (локально розвиненою) меланомою, і, ймовірно, буде схвалена як терапія першої лінії. Його слід застосовувати лише людям, які мають BRAF-позитивну меланому (приблизно 50% людей з метастатичною меланомою), оскільки інгібітори BRAF насправді можуть збільшити ріст пухлин, які не містять мутацій BRAF.
Конкретні клінічні випробування триплетної терапії часто мають конкретні вимоги, яким необхідно відповідати, щоб брати участь, наприклад, стан здоров’я в цілому (з хорошим статусом) та багато іншого.
Тестування
Тестування на мутації BRAF може проводитись або за допомогою зразка тканини (з біопсії), або за допомогою зразка крові (рідка біопсія). Кожен метод має переваги та недоліки, і в деяких випадках онкологи рекомендують тестувати обидва, якщо це можливо.
Є дві концепції, які часто бентежать людей, які розглядають цілеспрямовану терапію. Одне - неоднорідність або те, як пухлини можуть відрізнятися в різних регіонах. Наприклад, меланома може бути BRAF позитивною в одній області та негативною в іншій.
Іншим складним поняттям є невідповідність або те, як пухлини можуть змінюватися з часом. Пухлина, яка спочатку є BRAF-негативною, може стати BRAF-позитивною, коли вона прогресує або поширюється. Раки постійно змінюються та розвивають нові мутації, в тому числі такі, що сприяють зростанню раку.
Перед використанням триплетної терапії
Перш ніж застосовувати триплетну терапію, важливо зрозуміти як потенційні ризики, так і користь для вас як особистості. У клінічних випробуваннях та з нещодавно затвердженими препаратами ви також повинні розуміти, що рідкісні або рідкісні побічні ефекти терапії ще не були помічені. Постмаркетинговий нагляд за лікарськими засобами іноді виявляє несприятливі ефекти, які раніше не спостерігались і не передбачались.
Наркотики та дози
Дози та схема прийому ліків будуть різнитися залежно від конкретної комбінації застосовуваних препаратів. Як було зазначено, оцінюється кілька різних комбінацій інгібіторів BRAF / MEK та препаратів імунотерапії.
Інгібітори BRAF та MEK приймають всередину, при цьому найпоширеніші ліки застосовують двічі на день натщесерце. Важливо поговорити зі своїм лікарем про те, що робити, якщо ви випадково пропустили дозу. Інгібітори контрольної точки вводять внутрішньовенно в інфузійному центрі.
Побічні ефекти
Конкретні побічні ефекти, які ви можете очікувати, будуть різнитися залежно від конкретних препаратів, які вам призначають.
- Побічні ефекти на інгібітори BRAF / MEK включають потовщення шкіри та висип, діарею, лихоманку, озноб, болі в суглобах та втому.
- Найпоширеніші побічні ефекти інгібіторів контрольних пунктів включають запалення (легенів, шкіри, шлунково-кишкового тракту тощо) та ендокринні проблеми (наприклад, гіпотиреоз).
Дещо дивно, що комбінація інгібітора BRAF та інгібітора MEK, як правило, викликає менше побічних ефектів, ніж будь-який із препаратів, що застосовуються окремо
Попередження та взаємодія
У людей похилого віку ризик побічних реакцій з інгібіторами BRAF підвищений, і за людьми старше 75 років слід ретельно стежити.
Інгібітори BRAF не слід застосовувати людям, які мають пухлини, які не містять мутацій BRAF, оскільки ці препарати насправді можуть призвести до більш швидкого зростання раку.
Слово з дуже добре
Значний прогрес був досягнутий у лікуванні метастатичної меланоми як цілеспрямованою терапією, так і імунотерапією, і тепер комбінації цих методів лікування припускають ще більші покращення виживання. Однак, коли лікування швидко змінюється, може бути складно знайти актуальну інформацію, яка допоможе вам приймати рішення.
Важливо задати багато питань. Отримання другої думки в онкологічному центрі, де працюють лікарі, які спеціалізуються лише на меланомі, також може бути корисним. Зв’язок із спільнотою з метастатичним раком меланоми в Інтернеті також може бути безцінним та джерелом підтримки, навіть коли ви дізнаєтесь найновіші відомості про свою хворобу.